Важнейшие классы антибиотиков терапевтического назначения

(по Н.С.Егорову,1979; 2005; Д.Ланчини, Ф.Паренти, 1985)

Класс	Типичные антибиотики	Продуценты	На кого действует	Механизм действия	Трудности терапевтического применения
В-Лактамные	Пенициллины, цефалоспорины	Грибы родов пенициллиум, цефалоспорум	Гр(+) и Гр(-) бактерии	Нарушение синтеза клеточной стенки	Аллергические реакции
Аминогликозидные	Стрептомицин, гентамицин, канамицин, тобрамицин, амикацин	Актиномицеты рода Streptomyces,бактерии родов Micromonospora, Bacillus	В основном Гр(-)	Необратимое подавление синтеза белка	Токсическое действие на слуховой нерв и почки
Тетрациклины	Одноименные антибиотики	Актиномицеты рода Streptomyces	Гр(+) и Гр(-) бактерии, риккетсии, хламидии, простейшие	Обратимое подавление синтеза белка	Распространение устойчивых штаммов
Макролиды	Антибактериальные: эритромицин.   Противогрибковые и антипротозойные: полиены.	Актиномицеты рода Streptomyces   Актиномицеты рода Streptomyces	Гр(+)   Грибы, некоторые простейшие	Обратимое подавление синтеза белка Нарушение плазматической мембраны	Токсичность
Полипептидные и депсипептидные	Полимиксины, грамицидины, бацитрацины	Различные микроорганизмы	В основном Гр(-) бактерии	Механизм действия различен	Высокая токсичность
Амфениколы	Левомицетин		Гр(-)
Линкосамиды	линкомицин
Полиеновые	Противогрибковые (нистатин, леворин)
Противоопухолевые	Блеомицин

Принципы классификация антибиотиков. В основе классификации антибиотиков лежит:

1. Механизм действия. Антибиотики обладают избирательностью и специфичностью действия. Специфичность действия заключается во влиянии на различные виды обмена веществ.

По механизму действия:

1) нарушающие синтез пептидогликанов клеточной стенки (пенициллины, ванкомицин, цефалоспорины);

2) ингибирующие синтез белка, РНК, ДНК (группа левомицитина, тетрациклина, макролиды, аминогликозиды, линкосамиды)

3) нарушающие функции цитоплазматической мембраны (полиеновые антибиотики – грамицидин, полимиксины).

2. По типу действия на микроорганизмы:

1) антибиотики с бактерицидным действием (влияющие на клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану);

2) антибиотики с бактериостатическтм действием (влияющие на синтез макромолекул).

3. По спектру действия (узкого и широкого спектра действия).

1) с преимущественным действием на грамположительные микроорганизмы (линкозамины, биосинтетические пенициллины, ванкомицин);

2) с преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы (монобактамы, циклические полипептиды);

3) широкого спектра действия (аминогликозиды, левомицетин, тетрациклины, цефалоспорины.

4. По х имическому строению (9 групп).

Антрациклиновые антибиотики (к ним относят противоопухолевые антибиотики – доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин)

5. По п роисхождению (4 группы – антибиотики, выделенные из грибов, из бактерий, антибиотики животного происхождения, антибиотические вещества высших растений).

6. По н аправлению действия (антимикробное, противоопухолевое, противопаразитарное, противомикозные).

Результаты применения антибиотиков в медицине оказались впечатляющими. Сократилась смертность среди детей, выросла продолжительность жизни людей, в с.-х. – для лечения и профилактики инфекционных заболеваний среди скота и птиц.

ВЫВОД. Антибиотики — это специфические продукты жизнедеятельности, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов и к злокачественным опухолям, избирательно задерживающих их рост или полностью подавляющих развитие (Н. С. Егоров, 1979). Далеко не все из этих соединений, число которых приближается к 5000, допущены для применения в медицине. Приведенные классы антибиотиков не исчерпывают их многообразия, список их пополняется с каждым годом. Причины неослабевающего внимания к поиску новых антибиотиков, связаны с токсичностью существующих антибиотиков, аллергическими реакциями, вызываемыми ими, нарастанием устойчивости патогенных микроорганизмов к применяемым препаратам и, помимо этого, с необходимостью изыскания средств борьбы с возбудителями, против которых недостаточно эффективны известные ныне антибиотики.

2. Создание антибиотиков новых поколений: поиски новых штаммов-продуцентов; химическая модификация уже имеющихся антибиотиков; мутасинтез.

Изыскание новых антибиотиков обусловлено как потребностями практики, так и накоплением резистентных форм микроорганизмов по отношению ко многим антибиотикам.

Если до 1945 г. 5-10% стафилококков, были устойчивы к пенициллину, то к 1960 гю -75-80%. Появились полусинтетические пенициллины – метициллин, ампициллин, оксациллин. Механизм появления устойчивых форм сложен. Считают, что некоторые виды микробов вырабатывают адаптивные ферменты, разрушающие химиопрепарат, например пенициллиназу, разлагающую пенициллин до пенициллиновой кислоты, которая полностью лишена антимикробной активности.. Резистентность к антибиотикам может формироваться и в результате мутаций. Ко многим антибиотикам развивается аллергия.

Основные пути поиска включают:

1. Испытание новых продуцентов. Так, с начала 80-х годов исследуют миксобактерии, продуцирующие большое количество антимикробных агентов (Н.Thierbach, N.Reichenbach,1981).

2. Химическая модификация антибиотиков. Противомикробные макролиды токсичны для человека. Например, гептаен амфотерицин В, используемый по жизненным показаниям при тяжелых микозах, вызывает необратимые поражения почек. Получены метиловые эфиры амфотерицина, менее токсичные и сохраняющие противогрибковую активность. При модификации пенициллинов и цефалоспоринов используют иммобилизованные ферменты.

3. Мутасинтез. Применяют мутантные штаммы, у которых блокирован синтез отдельных фрагментов молекулы антибиотика. В среду культивирования вносят аналоги этих фрагментов. Микроорганизм использует эти аналоги для биосинтеза, в результате чего получают модифицированный антибиотик.

Особенно успешны разработки в области биосинтеза полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов.

4. Клеточная инженерия. Получают гибридные антибиотики, например, с новыми комбинациями агликона и сахаров.

5. Генетическая инженерия — введение в геном микроорганизма информации о ферменте, необходимом для модификации продуцируемого антибиотика, например его метилирования при помощи метилаз.
Важной задачей является повышение эффективности биосинтеза известных антибиотиков. Значительных результатов удалось добиться за десятилетия селекции штаммов-продуцентов с применением индуцированного мутагенеза и ступенчатого отбора. Например, продуктивность штаммов Penicillium по синтезу пенициллина увеличена в 300—350 раз. Определенные перспективы открываются в связи с возможностью клонирования генов «узких мест» биосинтеза антибиотика или в случае, если все биосинтетические ферменты кодируются единым опероном.
Многообещающим подходом служит инкапсулирование антибиотиков, в частности их включение в липосомы, что позволяет прицельно доставлять препарат только к определенным органам и тканям, повышает его эффективность и снижает побочное действие. Этот подход применим и для других лекарственных препаратов. Например, кала-азар, болезнь, вызываемая лейшманией, поддается лечению препаратами сурьмы. Однако лечебная доза этих препаратов токсична для человека. В составе липосом препараты сурьмы избирательно доставляются к органам, пораженным лейшманией, — селезенке и печени.
Вместо антибиотика в организм человека может вводиться его продуцент, антагонист возбудителя заболевания. Этот подход берет начало с работ И.И.Мечникова о подавлении гнилостной микрофлоры в толстом кишечнике человека посредством молочнокислых бактерий. Важную роль в возникновении кариеса зубов, по-видимому, играет обитающая во рту бактерия Streptococcus mutans, которая выделяет кислоты, разрушающие зубную эмаль и дентин. Получен мутант
Strept. mutans, который при введении в ротовую полость почти не образует коррозийных кислот, вытесняет дикий патогенный штамм и выделяет летальный для него белковый продукт.