ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ИБС

1. Органическая обструкция коронарной артерии атеросклеротическим процессом. При этом резкое ограничение коронарного кровотока обусловлено:

· формированием атеросклеротической бляшки, воспалительного и фиброзного процессов в ней и последующим стенозированием артерий, при этом уровень критического стеноза составляет 75%.

· формированием агрегатов тромбоцитов и затем тромба в области атеросклеротической бляшки.

2. Динамическая обструкция атеросклеротически измененных коронарных артерий вследствие развития эндотелиальной дисфункции. У больных с ИБС регуляторные механизмы, обеспечивающие коронарную вазодилатацию, нарушаются, а вазоконстрикторные реакции начинают преобладать. Поврежденный эндотелий начинает меньше продуцировать основной вазодилатирующий фактор - N0.

Практически все традиционные факторы риска развития ИБС (дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, менопауза, мутации генов NO-синтазы и др.) четко ассоциированы с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации.

Главной причиной нарушения вазодилатации является уменьшение количества N0, так как большинство химических факторов, синтезируемых в эндотелии или циркулирующих с кровью, реализуют свое действие через экспрессию синтеза N0. Снижение количества оксида азота происходит как в результате снижения его продукции поврежденным эндотелием, так и ускоренной его деградации под действием свободных радикалов кислорода.

Существенную роль в повреждении эндотелия может играть образующийся при реакции N0 с супероксидным радикалом высокореактивный оксидант пероксинитрит, вызывающий пероксидацию липидов мембран эндотелиальных клеток.

Нарушение продукции оксида азота (NO) способствует прогрессированию атеросклеротического процесса. N0 является мультипотентной молекулой, которая:

- ингибирует проникновение моноцитов в субэндотелиальное пространство;

- приостанавливает дифференциацию моноцитов в макрофаги с последующим преобразованием в «пенистые клетки»;

- тормозит продукцию провоспалительных цитокинов;

- уменьшает экспрессию молекул адгезии лейкоцитов;

- тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них ростовых факторов;

- ингибирует пролиферацию и миграцию в интиму гладкомышечных клеток сосудов.

Важную роль в ослаблении способности сосудов к вазодилатации играет нарушение продукции эндотелием вазодилатирующего гиперполяризующего фактора, который также является мультипотентной молекулой, вызывающей эффекты, во многом сходные с эффектами оксида азота; а также снижение продукции эндотелием простациклина (ПП₂) - фактора, расширяющего сосуды и тормозящего агрегацию тромбоцитов.

Преобладание вазоконстрикции коронарных сосудов, в первую очередь, обусловлено повышением синтеза эндотелиоцитами эндотелина-1, которому присущи следующие свойства:

- вазоконстрикция (вазоконстрикторный эффект превышает таковой у ангиотензина-П в 10 раз);

· стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток;

· стимуляция адгезии лейкоцитов к поверхности эндотелия;

· ингибирование фибринолиза.

Продукцию эндотелинов повышают:

- катехоламины;

- ангиотензин-II;

- серотонин;

- ИЛ-1;

- гипоксия;

- ишемия;

- трансформирующий фактор роста.

Вазоконстрикции коронарных сосудов способствует также активация местной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), так как эндотелий обладает собственным ангиотензинпревращающим ферментом - химазой, повышающим уровень АТ-II и снижающим количество вазодилататора брадикинина.

Вазоконстрикцию могут вызывать высвобождаемые активированными тромбоцитами серотонин и тромбоксан А2.

3. Происходит активация прокоагулянтных свойств эндотелия. Этому способствуют следующие обстоятельства:

· снижение синтеза эндотелием простациклина и оксида азота уменьшает способность эндотелия препятствовать повышенной адгезии и агрегации тромбоцитов. Активации адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов способствует повышенная продукция эндотелием молекул адгезии, в том числе
фактора Виллебранда, а также увеличение синтеза мощного проагреганта тромбоксана Ai.

· активация коагуляциошюго гемостаза с повышенным образованием нитей фибрина как по внешнему пути вследствие повышения выделения тканевого
тромбопластина поврежденным эндотелием, так и по внутреннему механизму вследствие уменьшения синтеза антикоагулянтов тромбомодулина, гепаран-сульфата и протеина S.

· понижение активности фибринолитической системы в результате уменьшения продукции эндотелиоцитами тканевого активатора плазминогена (ТПА)
при увеличении синтеза ингибитора активатора плазминогена под влиянием цитокинов ИЛ-1 и ФИО, продуцируемых макрофагами в зоне атеросклеротического поражения артерий.

Активация механизмов гемостаза с образованием и отложением тромботических масс на поверхности атеросклеротической бляшки приводит к более значительному сужению коронарных артерий, вплоть до критического, или к полной обтурации коронарного сосуда.