Печеночные порфирии.

Три печеночные порфирии (ОПП, КП и ПП) во многом сходны. Все они наследуются как аутосомный доминантный признак. Острые приступы угрожающей жизни неврологической патологии провоцируются разнообразными препаратами, гормонами и другими факторами, во время которых с мочой экскретируются большие количества АЛК и ПБГ, но виды порфиринов в моче и кале различны.

Интермиттирующая острая порфирия [ОПП,), пирролопорфирия характеризуется повторными приступами неврологических и психиче­ских симптомов. Светочувствительность отсутствует. Первично нарушается функция порфобилиногендезаминазы.. Аномалия наследуется как ауто­сомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Аномальный ген встречается с частотой 1:10000—1:50000, но в некоторых регионах она может быть выше. Гомозиготы не встречались. Причина болезни заключается в частичной (50 %) недостаточности порфобилиногендезаминазы, превращающей ПБГ в уро­порфириноген I. В печени частич­ная недостаточность фермента приводит к повышению активности и/или индуци­бельности АЛК-синтазы лекарственными средствами и другими факторами и, сле­довательно, к повышению образования и экскреции с мочой АЛК и ПБГ. В этих условиях порфирины не накапливаются, и поэтому светочувствительность кожи не повышена. При ОПП сниженная активность порфобилиногендезаминазы определя­ется в печени, эритроцитах, культуре кожных фибробластов, лейкоцитах и клетках амниотической жидкости. Таким образом, ферментный дефект имеет место и во внепеченочных тканях, но его метаболические последствия в них не проявляются. Недостаточность фермента при отсутствии приобретенных факторов необязательно приводит к клинически выраженной острой порфирии, и только у 1/3 больных и даже менее, страдающих этим генетическим дефектом, когда-либо возникает при­ступ порфирии. Связь между генетическим дефектом и неврологическими нару­шениями остается невыясненной. Симптомы болезни редко появляются до пубертатного возраста. Обычно первым и наиболее ярким симптомом приступа порфирии служит боль в животе. Она может быть умеренной или очень сильной, коликообразной, локализованной или генерализованной, ирра­диирует в спину или поясницу. Боль связана, вероятно, с автономной нейропатией, сопровождающейся нарушением двигательной активности желудочно-кишечного тракта с чередующимися спазматическими и расширившимися участками кишеч­ника. Живот обычно мягкий, и боль при надавливании не усиливается. Из-за часто сопутствующих лихорадочного состояния и лейкоцитоза острый приступ порфирии может имитировать любой воспалительный процесс в брюшной полости. Неврологические и психические аномалии проявляются по-разному. Могут нарушаться функции периферических нервов, автономной нерв­ной системы, ствола мозга, черепных нервов или головного мозга. Периферическая нейропатия обусловливается вовлече­нием в процесс преимущественно двигательных нервов, но может присоединиться и чувствительный компонент. Глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсут­ствуют. Типичны невритные боли в конечностях, области гипо- и парестезий, а также вялое свисание стоп и кистей. Может развиться параплегия или полная вялая квадриплегия. В прошлом основной причиной смерти служил паралич дыхательной мускулатуры. При вовлечении в процесс черепных нервов могут атрофироваться зрительный нерв, присоединяться офтальмоплегия и дисфагия. При более выраженных повреждениях ЦНС появляются бред, кома и судороги. Несмотря на обратимость нейропатии, остаточные парезы могут сохраняться в течение ряда лет после острого приступа. Многие больные в течение продолжи­тельного времени остаются раздражительными, эмоционально неустойчивыми с сохраняющимися функциональными нарушениями. У 1/3 больных нарушается пси­хика, могут развиться органический мозговой синдром с беспокойством, дезориен­тацией и зрительными галлюцинациями. Острые приступы продолжаются в течение нескольких дней и даже месяцев и варьируют по частоте и тяжести. В периоды ремиссий симптомы болезни ослабля­ются или полностью исчезают. Клинические (и биохимические) проявления могут провоцироваться обычными (терапевтические) дозами барбитуратов, противосудо­рожных средств, эстрогенами, контрацептивами или алкоголем. Все эти вещества окисляются гемопротеинами системы цитохрома Р450. Во время острых приступов метаболизм некоторых из них в печени может нарушаться. У некоторых женщин ухудшение состояния коррелирует с менструальным циклом и латентная порфирия может стать явной в поздние сроки беременности или вскоре после родов. При­ступы могут провоцироваться и длительным голоданием. Для острых приступов характерна избыточ­ная экскреция с мочой АЛК и ПБГ, причем по этому признаку ОПП не отличается от КП или ПП. Уровень АЛК и ПБГ в моче не коррелирует с выраженностью симптоматики. Простым и надежным скрининг-тестом, помогающим диагностиро­вать острый приступ ОПП, КП и ПП, служит качественное определение порфо­билиногена в моче. При ОПП в соответствии с ферментным дефектом усилена экскреция пред­шественников порфиринов — АЛК и ПБГ, поэтому свежеполученная моча обычно бесцветна, содержит мало предобразованного уро- или копропорфирина. Общепринятые функциональные печеночные пробы не изменяются, за исклю­чением усиления задержки бромсульфалеина. Острые приступы сопряжены с высоким риском смерти. Большинство больных полностью выздоравливают, но неврологическая симптоматика может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет. Наиболее важна профилактика острого приступа путем инструктажа больного о необходимости избегать воздей­ствия провоцирующих факторов, например лекарственных веществ, стероидов, потребления алкоголя или намеренного голодания.

Наследственная копропорфирия (КП) представ­ляет собой печеночную порфирию, характеризующуюся приступами нейропсихи­ческих расстройств, идентичных таковым при ОПП и ПП. Кроме того, у некоторых больных повышена светочувствительность кожи. Первичный генетический дефект заключается в частичной недостаточности копропорфириногеноксидазы. Болезнь наследуется как аутосомный доминантный признак. Частота ее неизвестна, так как в большинстве случаев клиническая симптоматика отсутствует. При КП экскретируются большие количества копропорфирина III, особенно с калом. Экскреция АЛК и ПБГ усили­вается во время острых приступов, но в период ремиссии она обычно остается в пределах нормы. Острые приступы неотличимы от таковых при ОПП и ПП и провоцируются теми же фак­торами. Светочувствительность кожи повышена примерно у 1/3 больных.

Порфирия Variegata, протопорфирия, южноафриканская генетическая пор­фирия характеризуется как острыми приступами нейропсихических нарушений, так и хронической чувствительностью кожи к солнечному свету и механическим травмам. Первичный ферментный дефект на пути синтеза гема заключается в частичной недостаточности протопорфириногеноксидазы. Данная порфирия наследуется как аутосомный доминантный признак. Она особенно распространена среди представителей евро­пеоидной популяции Южной Африки, где ее частоту оценивают в 1:400, причем часто заболевают потомки женщин, эмигрировавших в Кейптаун из Голландии в 1688г. В других регионах больные встречаются реже, но все же их выявляют во многих странах. Ферментный дефект обусловливает экскрецию больших коли­честв протопорфирина с желчью и калом (с менее выраженным усилением экскре­ции копропорфирина с калом) и АЛК, ПБГ и копропорфирина с мочой во время острых приступов. Явная ПП развивается обычно на втором - третьем 10-летии жизни. Клиника заключается в острых приступах болей в животе и нейропсихических нарушениях на фоне повреждения кожи, вызванного солнечными лучами. Неврологические и кожные проявления могут сосуществовать или появляются в разное время. У большинства больных, проживающих в Южной Африке, после незначительных механических травм на открытых участках кожи появляются ссадины, поверхностные эрозии и волдыри. На их месте часто остаются депигментированные или пигментированные рубцы. Заживление задерживается при вторичной инфекции. Кожа лица и рук у больных обычно гиперпигментирована, а женщины часто страдают гирсутизмом. Кожные повреждения неотличимы от таковых при хронической кожной порфирии (ХКП). Резкое обострение кожных изменений может быть связано со случайными заболеваниями печени, предполо­жительно сопровождающимися снижением экскреции порфиринов с калом и одно­временно усилением их экскреции с мочой. Острые приступы нейропсихических расстройств неотличимы от таковых при ОПП и КП и провоцируются теми же факторами. Характерным химическим признаком служит постоянная экскреция больших количеств прото- и копропорфирина даже в тех случаях, когда клиниче­ская симптоматика минимальна или вообще отсутствует. Количество протопор­фирина превышает количество копропорфирина, т. е. ситуация обратна той, которая имеет место при КП. Экскреция АЛК, ПБГ и порфиринов с мочой у больных при бессимптомной форме или у тех, у кого появляются только кожные изменения, либо не изменяется, либо несколько усилена. Во время острых приступов экскреция АЛК и ПБГ с мочой повышается, увеличивается и экскреция с мочой копропорфирина и уропорфирина. Содержание порфиринов в эритроцитах находится в пределах нормы, что отличает эту порфирию от протопорфирии.

Большинство порфирий встречаются в скандинавских странах, Голландии, Бельгии. ОПП в Лапландии 3:1000, порфирия Variegata в ЮАР 1:1000 у лиц белой расы, потомков переселенцев из Голландии. Больные этой формой порфирий обнаружены в Финляндии.

Хроническая кожная порфирия — наиболее распро­страненная из всех порфирий. Она характеризуется хроническими изменениями кожи, частой печеночной патологией (и печеночным сидерозом), особенностью экскреции порфиринов с мочой. Заболевание обусловлено, вероятно, врожденной или приобретенной недостаточностью печеночной уропорфириногендекарбоксилазы. Неврологические нарушения отсутствуют. Хроническую кожную порфирию считали приобретенным заболеванием из-за ее спорадического (и обычно несемейного характера), начала в зрелом возрасте и частой связи с алкогольным повреждением печени и ее сидерозом. Распространенность болезни не установлена, но у больных алкоголизмом с пе­регрузкой железом развивается часто, как, например, среди племен банту в Южной Африке. Она может быть и семейной патологией, передаваясь как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью (семейная ХКП). Врож­денный дефект заключается в некотором снижении активности уропорфириноген­декарбоксилазы в печени, эритроцитах и культуре фибробластов. Клинически и химически выявлены латентные носители дефекта. При спорадической ХКП час­тичная недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы обнаруживается только в печени. Неизвестно, является ли это результатом генетического или приобре­тенного (токсический) механизма. Недостаточность (какова бы ни была ее этио­логия) уропорфириногендекарбоксилазы, которая катализирует превращение уро­порфириногена в копропорфириноген, приводит к нарушению печеночного синтеза гема с последующим развитием светочувствительности кожи только при воздей­ствии дополнительных факторов, например перегрузки железом, обычно в сочетании с повреждением печени и длительным приемом эстрогенов. Механизм, посредством которого перегрузка железом и гормоны вызывают клиническую экспрессию латентной ХКП, неизвестен. В отличие от ОПП, КП и ПП ферментный дефект при ХКП не служит результатом нарушенной регуляции в цепи реакций синтеза гема в печени, и активность АЛК-синтазы не изменяется или лишь несколько усиливается даже при явной патологии. Это, вероятно, объясняет отсутствие острых нейропсихических приступов, обычно нормальный уровень АЛК и ПБГ в моче и переносимость таких средств, как барбитураты. Единственным выраженным проявле­нием болезни служит повышенная светочувствительность кожи. Ее изменения идентичны таковым при ПП. Они обычно появляются исподволь, чаще всего у муж­чин в возрасте 40—60 лет, и заключаются в усиленной пигментации кожи лица, повышении ее чувствительности к травмам, в эритеме, а также появлении пузырей и язв. Часто появляются склеродерматозные изменения и чрезмерный рост волос в области лба, скуловой области и предплечий. Обычно выявляют патологию печени, часто связанную с алкоголизмом, и почти всегда — ее сидероз, хотя количество скопившегося железа варьирует и редко бывает значительным. Может наступить спонтанная ремиссия. Иногда кли­ническая симптоматика провоцируется эстрогенами (включая контрацептивы) или известными гепатотоксическими веществами. При ХКП увеличена частота сахар­ного диабета, кроме того, она сочетается с системной красной волчанкой и дру­гими аутоиммунными синдромами. Экскреция уропорфирина и в меньшей степени копропорфирина с мочой усиливается. Моча может иметь розовый или коричневый цвет. Экскреция АЛК и ПБГ с мочой обычно не изменяется. Кроме уропорфирина, основного порфирина мочи, в ней находят и проме­жуточные порфирины. Увеличение содержания порфиринов в кале выражено слабее и обычно ограничено копропорфириновой фракцией. Диагноз устанавливают на основании сочетания повышения светочув­ствительности кожи, печеночной патологии, повышенной экскреции уропорфирина с мочой, отсутствия увеличения предшественников порфиринов (АЛК, ПБГ) и ней­ропсихических приступов в анамнезе.

Приобретенная токсическая порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты; напоминающая ХКП, может развиться у лиц, случайно подвергшихся воздействию гексахлорбензена, полихлорированных бифенилов, тетрахлордибензо-р-диоксина (ТХДД) и других полихлорированных углеводородов. Кроме того, известно несколько случаев ХКП, сочетающейся с доброкачественными или злокачественными первичными опухолями печени.