Регуляции углеводного обмена. Сахарный диабет

Патология углеводного обмена может быть представлена совокупностью нарушений катаболических и анаболических превращений углеводов, поступающих с пищей в виде растительных и животных сахаров – глюкозы, сахарозы, крахмала, гликогена и др. Суточная потребность в них составляет 350-500 г, что определяется 124 г на каждые 1000 ккал рациона, или 50% суточной калорийности. Нарушения катаболизма углеводов могут возникать в результате расстройств

1) пищеварения, т.е. расщепления углеводов (например, мальабсорбция, мальдигестия),

2) всасывания углеводов в ротовой полости и других отделах желудочно-кишечного тракта,

3) межуточного обмена сахаров,

4) образования конечных продуктов превраще­ния углеводов, т.е. воды и углекислого газа.

Нарушения анаболизма сахаров проявляется расстройством синтеза и депонирования гликогена, глюконеогенеза, перехода углеводов в жиры. Таким образом, нарушения углеводного обмена могут наблюдаться на всех этапах превращений сахаров:

1) поступления, 2) расщепления, 3) всасывания, 4) синтеза и ресинтеза, 5) межуточного обмена.

На заключительном этапе превращения моносахаров подобные нарушения сопрягаются с расстройствами гликолиза, тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, о чем говорится в разделе «гипоксия».

На этапе гидролиза полисахаридов нарушения углеводного обмена могут быть обусловлены:

1) заболеваниями слизистой оболочки различных отделов желудочно-кишечного тракта (ротовой полости, тонкой кишки);

2) заболеваниями секреторных органов, т.е. крупных и менее крупных пищеварительных желез:

А) слюнных желез (дефицит альфа-амилазы, мальтазы),

Б) желез слизистой тонкой кишки,

В) поджелудочной железы (дефицит лактазы, сахаразы, мальтазы, амилазы, инвертазы, а также оптимальное значение среды химуса),

Г) печени (формирование слабощелочной среды),

3) нарушениями нейрогуморальной регуляции образования и выделения секретов,

4) врожденными и приобретенными энзимопатиями,

5) голоданием,

6) общими поражениями организма:

А) лихорадка,

Б) перегревание,

В) обезвоживание.

На этапе всасывания моносахаров из желудочно-кишечного тракта патология углеводного обмена может быть связана с такими факторами, как:

1) нарушения нервной регуляции секреторного процесса, в результате чего идет неполное расщепление полисахаров,

2) нарушения эндокринно-гормональной регуляции (изменения секреции инсулина, глюкокортикоидов и других гормонов),

3) врожденных и приобретенных энзимопатий:

А) дефицит гексокиназы – фермента, который обеспечивает процесс фосфорилирования и образование глюкозо-6-фосфата;

Б) фосфорилазы и фосфатазы, которые обеспечивают дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата;

В) отсутствие глюкозо-6-фосфатазы ведет к нарушению превращений молочной кислоты в пировиноградную.

Если инсулин активирует гексокиназу и тормозит глюкозо-6-фосфатазу, то глюкокортикоиды обладают противоположным действием. Глюкагон и адреналин активируют фосфорилазу печени и мышц (подробнее см. Ниже). Таким образом, нервные и гуморальные механизмы играют едва ли не самую существенную роль в регуляции углеводного обмена уже на этапах образования и всасывания моносахаров. Поэтому следует помнить о тех гормонах, которые принимают участие в регуляции углеводного обмена.

В зависимости от того, как они влияют на содержание глюкозы в крови, их классифицируют на две группы: 1) контринсулярные гормоны, повышающие содержание глюкозы 2) инсулин, снижающий уровень сахара. Инсулин усиливает проницаемость клеточных мембран, способствуя переходу глюкозы в клетки. Внутри клетки инсулин активирует все пути превращения глюкозы: гликолиз, тканевое дыхание, превращение в пентозофосфатном цикле, гликогенез, липогенез. Кроме того, как уже упоминалось, инсулин активирует гексокиназу и тормозит глюкозо-6-фосфатазу.

К контринсулярным гормонам относят:

1) адреналин, 2) глюкагон, 3) глюкокортикоиды, 4) соматотропный гормон (СТГ), 5) адренокортикотропный гормон (АКТГ), 6) тироксин.

Глюкагон, глюкокортикоиды, тироксин и адреналин активируют фосфорилазу и глюкозо-6-фосфатазу; СТГ и тироксин – инсулиназу; глюкокортикоиды тормозят активность гексокиназы, стимулируют глюконеогенез (образование глюкозы) из аминокислот и лактата; адреналин и глюкагон стимулируют гликогенолиз. Все отмеченные выше эффекты контринсулярных гормонов, в конечном счете, повышают содержание глюкозы в крови выше 6,66, реально выше 5,55 ммоль/л, вызывая гипергликемию.

После всасывания в кровь из желудочно-кишечного тракта или других источников глюкоза поступает в клетки через специфические рецепторы-переносчики, названные глютами. Сейчас известны 5 глютов, которые транспортирую глюкозу через цитоплазматическую мембрану по градиенту концентрации. Глюты-1 предназначены для поступления глюкозы через эндотелиоциты в мозг, глюты-2 – для поступления глюкозы в кровь из гепатоцитов, энтероцитов и нефроцитов. Глюты-3 обеспечивают транспорт глюкозы нейроны, глюты-4 являются главным транспортером глюкозы в клетки инсулин-зависимых тканей – миоциты, адипоциты, клетки соединительной ткани. Наиболее выражена реакция на инсулин у глют-4. Отметим, что остальные переносчики глюкозы (не глюты) работают по механизму активного транспорта, т.е. против концентрационного градиента.

Гипергликемия (выше 6,1 ммоль/л) является одним из типовых проявлений нарушения углеводного обмена. Чаще всего гипергликемия возникает в результате действия следующих факторов:

1) эндокринная-1 – дефицит инсулина,

2) эндокринная-2 – гиперпродукция всех или отдельных контринсулярных гормонов (например, при гипертиреозе, синдроме или болезни Иценко-Кушинга, акромегалии, глюкагономе, феохромоцитоме и т.п.),

3) алиментарная гипергликемия,

4) некоторые виды наркоза,

5) стрессорная (например, при эмоциональном напряжении),

6) судорожная форма при эпилептических приступах;

7) возбуждение вегетативных центров головного мозга (например, известный в литературе сахарный укол К. Бернара).

Другим характерным проявлением нарушения углеводного обмена является гипогликемия, т.е. снижение содержания сахара в крови ниже 4,44, реально ниже 3,8 ммоль/л. Гипогликемия встречается реже гипергликемии и наблюдается при действии следующих экзогенных и эндогенных факторов:

1) избыток инсулина – гиперинсулинизм, например, при инсуломе,

2) дефицит контринсулярных гормонов (например, болезни Аддисона),

3) потеря углеводов (гликозурия),

4) углеводное, жировое и белковое голодание,

5) усиленная утилизация углеводов,

6) некоторые типы энзимопатий;

7) гликогенозы и агликогенозы;

8) поражения печени;

9) у новорожденных, особенно при многоплодии;

10) аутоиммунные формы (аутоантитела к инсулиновым рецепторам).

Чаще всего гипергликемия встречается как симптом сахарного диабета.

Сахарный диабет (diabetes mellitus) – это заболевание, которое обусловлено абсолютным или относительным дефицитом инсулина и характеризуется нарушением вследствие этого всех видов обмена, и, в первую очередь, обмена углеводов. Сахарный диабет встречается у 4% людей, (в России 1-2%), а у аборигенов ряда стран до 20% и выше (например, в Финляндии – до 29%, а у американских индейцев пима – до 39%). В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн. людей, больных сахарным диабетом, продолжительность жизни которых укорачивается на треть. По данным статистики, каждый пятый представитель среди пожилых болен сахарным диабетом. Сахарный диабет – третья по частоте причина смерти, ведущая причина слепоты, половина больных сахарным диабетом умирает от хронической почечной недостаточности, 75% – от осложнений атеросклероза. Они в 2 раза чаще страдают болезнями сердца и в 17 раз – нефропатиями.

Первое упоминание о болезни, напоминающей сахарный диабет, относится к четвертому тысячелетию до нашей эры (3200 лет). Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (около 2000 лет нашей эры). В XI веке Авиценна подробно описал симптомы «сахарной болезни», а в 1679 году Томас Уиллисон назвал ее «сахарным диабетом». Спустя три года Дж. Бруннер показал, что частичное удаление поджелудочной железы у собак вызывает у них полидипсию. Экспериментальный сахарный диабет был воспроизведен Д. Мерингом и О. Минковским в 1849 г. В 1869 г. П. Лангерганс впервые описал морфологический субстрат эндокринной функции pancreas, который был представлен скоплениями, в первую очередь, a- (А-), b- (В-) клетками, а также другими клетками, в частности D-клетками. Комплекс всех выше перечисленных клеток, включая сосудистую и нервную системы, получил впоследствии наименование островков Лангерганса. В поджелудочной железе человека таких островков насчитывается около 1 млн. с общей массой 1-2 г. Они локализованы главным образом в теле и хвосте железы. В 1911 г. Скотт, затем Ф. Бантинг и Ч. Бест (1921 г.) установили, что вытяжка из поджелудочной железы купирует симптомы сахарного диабета. В 1909 г. Миннер назвал активное вещество в экстракте pancreas инсулином. В 1926 г. Абель с соавторами выделили инсулин в химически чистом виде. Ф. Санжер (1956 г.) раскрыл его химическую структуру и в 1963 году совместно с Котсойяннисом и Цаном синтезировал искусственным путем. В настоящее время инсулин в промышленных количествах получают методом генной инженерии.

Основную массу островков Лангерганса – 70-80% составляют В- или b-клетки, которые и вырабатывают инсулин. Кроме них, в островковом аппарате имеются А- или a-клетки (20-25%), синтезирующие глюкагон, а также D-клетки (продуцируют соматостатин).

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислоту (А-цепочка состоит из 21, В-цепочка – из 30 аминокислотных остатков), с молекулярной массой, близкой к 6000 D. Синтез инсулина протекает в рибосомах. В физиологических условиях в поджелудочной железе имеется запас инсулина в количестве, близком к 25 мг, а суточная потребность в нем составляет 2,5-5 мг. В плазме крови инсулин связывается с транспортным соединительнотканным фрагментом белком – С-пептидом. Содержание инсулина в плазме оценивается 400-800 нанограмм на литр (нг/л), а С-пептида – в 0,9-3,5 нг/л. Инсулин разрушается инсулиназой или другими протеолитическими ферментами лизосом в печени (40-60%) и почках (15-20%).

В организме инсулин оказывает влияние на основные виды обмена – углеводный, белковый, жировой и водно-электролитный.

I. В отношении углеводного обмена наблюдаются следующие эффекты инсулина

1. Активация фермента гексокиназы (глюкокиназа), запуская ключевую биохимическую реакцию аэробного и анаэробного расщепления углеводов – фосфорилирование глюкозы;

2. Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата. Эта реакция, как известно, играет важную роль в процессах гликолиза и глюконеогенеза.

3. Активирует гликогенсинтетазу, стимулируя синтез гликогена из глюкозы в реакциях гликогенеза.

4. Тормозит активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, угнетая ключевую реакцию глюконеогенеза, т.е. Превращение пирувата в фосфоэнолпируват.

5. Активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса.

6. Облегчает транспорт глюкозы (и других веществ) через цитоплазматические мембраны, особенно в инсулин зависимых тканях – жировой, мышечной, печеночной.

II. Роль инсулина в регуляции жирового обмена. 1. Активирует фосфодиэстеразу, усиливая распад цАМФ, что вызывает торможение липолиза в жировой ткани.

2. Стимулирует синтез из жирных кислот ацил-коэнзима-А, ускоряя утилизацию клетками кетоновых тел.