Агонисты β-2-адренергических рецепторов

Агонисты β -2-адренергических рецепторов – старейшие и наиболее часто используемые препараты для лечения СБО.

Адренергические рецепторы – представители группы G-белоксвязанных рецепторов и их функционирование осуществляется посредством аденилатциклазной системы. Их функция зависит от связывания с Gs-белком, который стимулируется аденилатциклазой, ведущей к увеличению уровня цАМФ в клетке, действующей как вторичный мессенджер и вызывающий активацию функции рецептора. Действие адренергического рецептора на гладкую мышцу заключается в открытии активируемых кальцием калиевых каналов, через цАМФ или прямо через Gs-белок. Повышенные концентрации цАМФ, кроме расслабления гладких мышц бронхов, ингибируют высвобождение медиаторов реакции гиперчувствительности немедленного типа из тучных клеток. После связывания рецептора или передачи сигнала отмечается снижение его чувствительности к дальнейшей стимуляции (дессенситизация). А.P. Ahlquist (1948) впервые выделил два типа адренорецепторов: α -рецепторы, с наивысшей аффинностью к адреналину, и β -рецепторы, характеризующиеся высокой аффинностью к изопротеренолу. Стимуляция α -рецепторов вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция β -рецептора – ее релаксацию. A.M. Lands (1967) дифференцировал β -адренорецепторы на β -1 и β -2 подтипы. β -1 рецептор имеет равную аффинность к эпинефрину и норадреналину, β -2 - большую аффинность к эпинефрину. β -2 рецепторы равномерно распределены по органам, β -1 представлены главным образом в миокарде.

Катехоламины, норадреналин и эпинефрин, конкурируют с экзогенно назначаемым адренергическим препаратом за связь с β -2-рецептором. К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие как на альфа-, так и на бета-адренорецепторы. В эту группу входят эпинефрин (прямое действие) и эфедрин (непрямое действие). Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. В настоящее время эти препараты используются достаточно редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов. Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен наличием у них достаточно большого числа побочных эффектов.

Среди «неуниверсальных» препаратов, т.е. агонистов и β -1, и β -2 адренорецепторов, выделяют селективные и неселективные симпатомиметики.

К неселективным симпатомиметикам относят препараты, стимулирующие оба подтипа адренорецепторов. В связи с быстрым и ощутимым эффектом, удобством использования ингаляционных форм эти препараты сразу нашли широкое применение. К этой группе относятся изопреналина гидрохлорид (новодрин, изадрин), орципреналина сульфат (алупент, астмопент).

Эфедрин. Первые упоминания об использовании лекарственных препаратов симпатомиметического действия (производные эфедры) встречаются за несколько тысячелетий до новой эры. Эфедрин – первый β - агонист для терапевтического использования (синтезирован в 1923 году). Эфедрин обладает слабым бронходилятирующим действием и для получения терапевтического эффекта требуются дозы значительно большие (в 2, 5 раза), чем у прямо действующих новых симпатомиметиков. Однако при использовании больших доз наблюдаются побочные эффекты, такие как возбуждение, бессонница, тремор конечностей, гипертензия, задержка мочи. В связи с этим в настоящее время у детей эфедрин практически не используется.

Адреналин (эпинефрин) купирует проявления аллергических реакций немедленного типа (анафилактический шок, ангионевротический отек). Препарат оказывает воздействие на α, β -1 и β -2-рецепторы. В настоящее время этот препарат используется главным образом для лечения анафилаксии. Наилучший путь введения внутримышечный (действие начинается быстрее, чем при подкожном введении). Адреналин начинает действовать быстро, но эффект непродолжителен. У детей до 6 месяцев разовая доза равна 0, 05 мл, от 6 месяцев до 6 лет – 0, 12 мл, от 6 до 12 лет – 0, 25 мл, старше 12 лет – 0, 5 мл.

Изопротеренол. Препарат может назначаться ингаляционно, в том числе через небулайзер, сублингвально, парентерально. При ингаляционном пути введения препарат быстро метаболизируется с образованием метоксиизопреналина, который в ряде случаев способен вызвать бронхоспазм. Максимальный эффект изопреналина наступает уже через 1-3 минуты, но длится не более 1-1, 5 часов. У детей практически не применяется из-за выраженной даже в низких дозах кардиотоксичности.

Тербуталин (айронил).Тербуталин – β -2-селективный агонист короткого действия, который может использоваться внутрь, парентерально и в аэрозольной формах. По сравнению с изопреналином тербуталин в 2 раза активнее воздействует на тонус бронхиального дерева и значительно слабее на частоту сердечных сокращений.

Сальбутамол (асталин, вентолин, саламол). Сальбутамол – β -2-агонист короткого действия, применяется с 1968 года в таблетированной форме, в виде аэрозоля в растворе, дозированном ингаляторе (ДАИ). Сальбутамол проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность. При пероральном назначении бронходилятация развивается в течение 15 минут и длится до 5 часов. Ингаляция 200 мкг сальбутамола вызывает бронходилятацию через 1 минуту и длится 4-6 часов. Сальбутамол применяется с помощью дозирующего ингалятора (Вентолин, Саламол, Сальбутамол). У детей 2-6 лет разовая доза составляет 100-200 мкг, 6-12 лет – 200 мкг, старше 12 лет – 200-400 мкг назначается не более 3-4 раза в сутки. Сальбутамол может использоваться через небулайзер, для чего выпускается в специальных пластиковых контейнерах (небулах), содержащих 2, 5 мг препарата в виде сальбутамола сульфата в 2, 5 мл физиологического раствора. Средняя начальная доза сальбутамола, ингалируемого с помощью небулайзера, у детей старше 18 месяцев составляет 2, 5 мг, минимальная 1, 25 мг. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг под контролем врача. Ингаляции можно повторять 4 раза в сутки.

Препарат «Сальбутамол - Легкое Дыхание» представляет собой дозированный аэрозоль для ингаляций. Выпускается в виде пластикового футляра с ингаляционным устройством, содержит в одной дозе 100 мкг сальбутамола. Особенность устройства состоит в том, что нет необходимости синхронизировать вдох с нажатием на баллончик. Ингалятор активируется вдохом больного. При вдохе открывается клапан, и определенная доза препарата поступает в дыхательные пути.

Сальбутамол также используется в виде порошка для ингаляций (Вентодиск, Сальбен) с помощью специального устройства. Вентодиск содержит в 1 дозе 200 мкг или 400 мкг сальбутамола сульфата. Сальбен в 1 дозе содержит 200 мкг сальбутамола. В качестве порошка- носителя в этом препарате используется бензоат натрия (9, 8 мг), имеющий антисептическое, муколитическое и противогрибковое свойства. В качестве ингаляционного устройства используется циклохалер.

Побочные эффекты: тахикардия, тремор конечностей, головная боль.

Фенотерол (беротек).Фенотерол – селективный β -2-агонист короткого действия. При ингаляционном введении препарат поступает в системный кровоток, как и другие аэрозольные препараты, двумя путями. Первый путь мало зависит от ингалируемой дозы и связан с всасыванием препарата со слизистой оболочки дыхательного тракта; второй путь зависит от количества проглатываемого препарата, то есть, связан с исходно ингалируемой дозой. Фенотерол с помощью дозирующего ингалятора назначается детям старше 6 лет. Предпочтение отдается Беротеку с содержанием в 1 ингаляционной дозе 100 мкг препарата. Применяются у детей старше 6 лет по 1-2 ингаляции до 3-4 раз в сутки. Беротек – раствор для ингаляций содержит в 1 мл 1, 0 мг фенотерола гидробромида. У детей 6-12 лет применяется по 0, 25-0, 5 мл (5-10 капель) раствора через небулайзер.

Бронхиальный тонус определяется преимущественно парасимпатической холинергической иннервацией и при бронхиальной астме значительно усилен, что обусловливает бронхиальную гиперреактивность и рефлекторную бронхоконстрикцию. Нейротрансмиттер ацетилхолин, освобождающийся в нервных окончаниях, воздействуя на холинергические рецепторы, приводит к сокращению гладкой мускулатуры, усиливает секрецию подслизистых желез, вызывает бронхоконстрикцию. При недостаточном бронхолитическом эффекте β -2-агонистов дополнительное введение ипратропиума бромида, обладающего антихолинергическим действием, приводит к синергидному эффекту. В состав комбинированного препарата Беродуал входит фенотерола гидробромид и ипратропиума бромид. Препарат используется в форме дозированного аэрозоля (в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 29 мкг ипратропиума бромида), раствора для ингаляций (1 мл – 20 капель содержит 500 мкг фенотерола и 250 мкг ипратропиума бромида). Дозированный аэрозоль назначается детям старше 3 лет по 1-2 дозы 3 раза в сутки. Раствор беродуала используется для ингаляций через небулайзер у детей в возрасте до 6 лет в дозе 0, 5 мл (10 капель) до 3 раз в сутки, детям старше 6 лет по 0, 5-1 мл (10-20 капель) до 4 раз в сутки. Рекомендуемая доза разводится в камере небулайзера физиологическим раствором натрия до 2, 0-3, 0 мл.

В конце 80-х годов были созданы два пролонгированных β -симпатомиметика – формотерол и сальметерол, длительность действия которых достигает 12 часов, что позволяет уменьшить кратность введения до 2 раз в сутки. Продолжительность действия этих препаратов объясняется их липофильностью. Препараты входят в плазмалемму и удерживаются в ней, а затем постепенно высвобождаются небольшими порциями. В связи с этим препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а рекомендованы для длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания.

Формотерол (форадил).Формотерол - высоко селективный пролонгированный β -2-агонист с быстрым началом действия. При назначении 12 мкг препарата максимум бронходилятации отмечается уже через 5 минут и продолжается 12 часов. Препарат формотерола (Оксис-турбухалер) – порошок для ингаляций. Применяется у детей с 12 летнего возраста. Каждая ингалируемая доза содержит 4, 5 мкг или 9 мкг формотерола фумарата. Эффект наступает через 1-3 минуты и продолжается 12 часов.

Сальметерол (серевент, сальметер).Сальметерол - селективный β -2-агонист адренорецепторов пролонгированного действия. Эффект сохраняется в течение 12 часов. Структура сходна с сальбутамолом, имеет длинную липофильную боковую цепь, которая закрепляет компонент точно вблизи бета-2-адренорецептора, что удлиняет действие препарата.

Сальметерол назначаются детям старше 4 лет по 25-50 мкг 2 раза в сутки. Частота побочных эффектов (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиение) не отличается от других симпатомиметиков и составляет 1, 5-3% при назначении дозы 50 мкг и до 7-8% при дозе 100 мкг.

Кленбутерол – селективный β -2-агонист пролонгированного действия. Таблетка содержит 0, 02 мг кленбутерола хлоргидрата. Назначают детям старше 12 лет по 1 таблетке 2 раза в сутки. Сироп (5 мл сиропа содержат 0, 005 мг кленбутерола) назначают детям до 2 лет – по 5 мл 2 раза в сутки, 2-4 лет – по 5 мл 3 раза в сутки, 4-6 лет – по10 мл 2 раза в сутки, 6-12 лет – по 15 мл 2 раза в сутки.

Современная клиническая фармакология учитывает новые направления в терапии бронхиальной астмы и использует свойства бета-2-агонистов длительного действия при создании комбинированных препаратов. В настоящее время используются комбинации кромонов с β -2-агонистами короткого действия (Дитек, Интал-плюс) и комбинации ингаляционных кортикостероидов и пролонгированных β -2-агонистов (Серетид, Симбикорт).

Серетид – ингаляционный препарат для базисной терапии бронхиальной астмы. Серетид содержит флютиказона пропионат и сальметерол, оказывает противовоспалительное и бронхорасширяющее действие. Выпускается в виде порошка в мультидиске и в виде гидрофторалканового дозирующего ингалятора. Каждая доза мультидиска содержит 50 мкг сальметерола в комбинации со 100 или 250 мкг флютиказона пропионата (соответственно Серетид 50/100 или Серетид 50/250). Терапевтический эффект препарата определяется различиями в механизмах действия двух его компонентов. Боковая цепь молекулы сальметерола взаимодействует с наружной частью мембранных β -2-рецепторов, вызывая пролонгированный бронхолитический эффект. Флютиказон связывается с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором и образует активный комплекс «рецептор-стероид». Данный комплекс в форме димера мигрирует в ядро клетки, связывается со специфическими последовательностями ДНК. Это приводит к транскрипции различных генов, ответственных за синтез противовоспалительных медиаторов, и в конечном итоге к противовоспалительному эффекту. Кроме того, кортикостероиды снижают дессенситизацию адренорецепторов к медиаторам, а сальметерол стимулирует через механизм фосфорилирования неактивный стероидный рецептор. В результате последний становится более чувствительным к стероид-зависимой активации. Препарат разрешен к применению у детей с 4 лет.

Симбикорт турбухалер – ингаляционный препарат для базисной терапии бронхиальной астмы. Содержит формотерола фумарат (агонист β -2 адренорецепторов длительного действия) в количестве 4, 5 мкг в одной дозе и ингаляционный глюкокортикоид будесонид (в одной дозе 80 мкг или 160 мкг). Способ доставки препарата – ДПИ: турбухалер. Разрешен к применению с 6 лет. Детям 6-12 лет назначается симбикорт 80/4, 5 мкг/доза по 1-2 ингаляции 2 раза в день. Подросткам 12-17 лет назначается по 160/4, 5 мкг/доза 2 раза в день.

Побочные эффекты формотерола:

- со стороны ЦНС: головная боль, головокружения, нарушение сна, тремор;

- со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, экстрасистолия, возможно удлинение интервала Q-T;

- со стороны дыхательной системы: кандидоз слизистой оболочки рта и глотки, кашель, хрипота;

- метаболические нарушения: гипокалиемия, гипергликемия.

Системное действие ИГКС такое как гиперкортицизм, подавление функции надпочечников может встречаться при приеме препарата в высоких дозах в течение длительного времени.

Современные способы ингаляционной доставки ЛС:

- дозированные ингаляторы (MDI-устройства) с пропеллентами на основе фреона (CFC-inhaler) или гидрофторалкана (HFA- inhaler);

- порошковые ингаляторы (Dry powder inhalers – DPIs): ротахалеры, циклохалеры, турбохалеры, спинхалеры, мультидиски;

- ингаляторы «легкое дыхание» (easy breathe inhale);

- спейсеры;

- небулайзеры.

Ингаляции у детей из дозирующего аэрозольного ингалятора со спейсером или через небулайзер дают оптимальный терапевтический эффект. В связи с отрицательным действием хлорфлюорокарбонов на озоновый слой, и в соответствии с Монреальским протоколом (1986) в дозированных аэрозольных ингаляторах фреон заменяется на пропелленты, не повреждающие озоновый слой. Разрабатываются и совершенствуются другие средства доставки: сухие дозирующие ингаляторы, небулайзеры, ингаляторы «легкое дыхание». Небулайзерная терапия проводится с помощью специального прибора небулайзера, состоящего из собственно небулайзера и компрессора, создающего поток 4-6 л/мин для распыления частиц препарата размером 2-5 мкм. Небулайзерная терапия не требует координации ингаляции с дыханием и позволяет создать высокие концентрации лекарственного вещества в легких. Общий объем распыляемого препарата через небулайзер составляет 2-3 мл, поэтому первоначально в небулайзер заливается 1-1, 5 мл физиологического раствора хлорида натрия, а затем добавляется необходимая доза бронхоспазмолитика. Предпочтение отдается ингаляции через рот, при этом ребенок дышит через мундштук, но у детей первых лет жизни предпочтительнее пользоваться плотно прилегающей маской. Продолжительность ингаляции 5-10 минут.

При использовании ДАИ следует пристальное внимание уделять технике проведения ингаляций. До введения препарата больной должен сделать глубокий выдох. Вдох должен осуществляться медленно за 1-2 секунды до нажатия на клапан ингалятора так, чтобы оно приходилось на момент максимальной скорости вдоха. После ингаляции препарата необходима задержка дыхания на 5-10 секунд. Проблема синхронизации вдоха с моментом поступления лекарственного препарата оказалась одной из самых насущных. Некоторые дети оказываются не в состоянии освоить и правильно выполнять дыхательный маневр. Таким больным рекомендуется использовать спейсеры, небулайзеры или переходить на ингаляции лекарственных препаратов в порошкообразной форме с помощью спинхалеров, дискхалеров, турбохалеров.