АНТИОНКОГЕНЫ

Выше, при рассмотрении вопроса об антимутационных защитных механизмах клеток, мы уже упоминали об антионкогенах.

Как и многие другие названия в медицине, данное наименование связано с обстоятельствами открытия первого из этого семейства генов — гена Rb, наличие которого, даже в гетерозиготном состоянии, предохраняло носителей от развития злокачественной ретинобластомы. Соответственно роли гена Rb, вся группа генов стала именоваться «супрессорами опухолей» или антионкогенами. На деле роль генов данной группы шире, чем функция, отраженная в их названии. Продукты антионкогенов, например, широко известного «молекулярного полицейского» — гена р53, это регуляторы генной стабильности, останавливающие митотический цикл в мутировавших клетках в стадии G₁ Остановка цикла дает мутантной клетке время для срабатывания репаразных механизмов. Если мутация не репарируется, продолжение экспрессии р53 и его аналогов ведет к запуску программы апоптоза клеток с поврежденной ДНК.

Исход «срабатывания» р53 зависит, как и для НГПР, от пермиссивного фона, создаваемого концентрацией других регуляторов роста и апоптоза.

Ген р53 — важный участник гибели клеток, обусловленной радиацией и химическими [149] мутагенами. Это означает, что клеточная гибель в подобных ситуациях не может рассматриваться как чистая модель «полома», поскольку содержит элементы запрограммированной и защитной, для организма в целом, гибели.

Белок третьей полосы (антиген стареющих клеток)

Рассматривая проблему наиболее общих, неспецифических изменений в экспрессии генов, вызываемых повреждением клетки, нельзя обойти стороной представления об антигене-маркере стареющих и поврежденных клеток.

В начале 80-х годов Маргарет Кей и соавторы обнаружили, что один из белков поверхностной мембраны красных кровяных телец, движущийся при электрофорезе в составе третьей полосы и выполняющий функции ионного канала, практически отсутствует или скрыт поверхностными гликопротеидами мембраны в молодых клетках и, наоборот, активно экспрессируется в мембране старых и поврежденных эритроцитов.

Впоследствии оказалось, что данная молекула является маркером, появляющимся на мембране после истечения онтогенетически отпущенного эритроцитам срока в 100 дней — то есть, в буквальном смысле, опознавательным знаком стареющих клеток (рис. 28).

Позднее и в других клеточных пулах — у стареющих тромбоцитов, лейкоцитов, а затем и у клеток некостномозгового происхождения — например, в клетках легкого и кожи, был обнаружен тот же маркер. Таким образом, данному белку была отведена роль нетканеспецифического знака, связанного с терминацией жизненного цикла клеток.

Выяснилось, что различные клеточные повреждения эритроцитов (от мутаций — при микросфероцитозе, до гиповитаминоза — при мегалобластических анемиях) ускоряют экспрессию маркера старения и укорачивают жизнь эритроцитов.

Более того, устранение снабженных этим маркером клеток, как оказалось, происходит при участии аутофагоцитоза,а роль опсонинов, через которые фагоциты прикрепляются к обреченным на гибель клеткам, выполняют физиологические аутоантитела к маркеру старения.

Таким образом, маркер или антиген стареющих клеток оказался частью фундаментального механизма запрограммированного устранения из организма тех клеточных элементов, которые исчерпали вследствие изнашивания или повреждений свой генетический ресурс.

Представления о внутриклеточном гемолизе посредством фагоцитоза, как о механизме гибели клеток крови существовали и ранее, но не был ясен молекулярный механизм отбора клеток, подлежащих устранению.

Еще в 1884 году, всего через год после открытия И. И. Мечниковым фагоцитоза, ученик первооткрывателя А. О. Ковалевский наблюдал исчезновение провизорных органов у личинок мухи при участии фагоцитов и пророчески предположил, что фагоцитоз не только и не столько защитный механизм, сколько способ устранения собственных клеток, отработавших свою онтогенетическую программу.

Однако в дальнейшем внимание медиков сосредоточилось на защитной роли фагоцитоза и поколениям студентов и врачей казалась еретической сама мысль о том, что классический механизм защиты от чужого может быть также и способом повреждения своего.

Как это ни странно, Джордж Бернард Шоу, не имевший медицинского образования, устами одного из героев пьесы «Дилемма врача» в 1921 году высказал суждение, зазвучавшее после работ Маргарет Кей вполне современно: «Не происходит ли избыточная стимуляция фагоцитов? Не пожирают ли они, наряду с бациллами, и красные кровяные тельца, прикрепляясь к ним и разрушая их?»

После открытия антигена стареющих клеток можно говорить о конкретизации понятия «морфогенетическая роль фагоцитоза», введенного В. В. Максимовым. Оказывается, одним из неспецифических последствий [150] повреждения клетки или ее онтогенетического старения может быть индукция специального маркера, провоцирующего запрограммированную насильственную гибель клетки путем аутофагоцитоза, а сам этот механизм дополняет запрограммированное самоубийство клеток или апоптоз.

Предполагается, что в безъядерных постклеточных структурах типа эритроцитов должны существовать ультрадолгоживущие РНК маркера старения, экспрессируемые только после того, как в них произойдут с течением времени или вследствие клеточного повреждения какие-то структурные изменения. Таким изменением может быть, например, утрата полиаденилового «хвоста» молекулы РНК, которая происходит постепенно и может играть роль клеточных «часов».

Повреждение клетки может ход этих часов ускорить.

По мнению Кей, антиген стареющих клеток может быть связан как с анионным транспортом, так и косвенно — с другим компонентом эритроцитарных мембран — гликофорином С-белком, обеспечивающим транспорт глюкозы в красные кровяные клетки (рис. 28). Известна роль белка третьей полосы в мембранном заякоривании элементов цитоскелета. Экспрессия белка третьей полосы может рассматриваться, как попытка улучшить захват глюкозы, который в стареющих клетках нарушается или откорректировать механизмы ионного транспорта. Однако, эта форма адаптации приводит к стимуляции механизма, устраняющего стареющие и поврежденные клетки.

Концепция маркера стареющих клеток может показать, как реализуется запрограммированное онтогенетическое устранение клеток в многоклеточном организме, отводя иммунной системе центральную роль «синхронизатора» биологических часов различных органов и тканей.

По сути дела, кроме запрограммированного самоубийства поврежденной или онтогенетически изношенной клетки, или апоптоза, в распоряжении многоклеточного организма имеется и способ запрограммированной насильственной гибели таких клеток — через экспрессию особого маркера, аутоиммунный ответ и аутофагоцитоз. Не исключено, что эти явления взаимосвязаны, поскольку известно, например, что тельца, появляющиеся в результате апоптоза, устраняются путем аутофагоцитоза. В любом случае, антиген стареющей клетки представляет собой некий спусковой крючок, инициирующий определенное разрушительное для клетки, но необходимое для организма запрограммированное событие. [151]

Весьма заманчива идея повлиять на экспрессию белка третьей полосы в опухолевых клетках, дабы укоротить срок их жизни, разрабатываемая в настоящее время основоположниками представлений об антигене стареющих слеток. Кей и соавторы предприняли с этой целью даже попытку получить антиидиотипические информационные копии антигена стареющих клеток или синтетические пептиды, аналогичные его доменам (М. Кей, Дж. Маршалонис, 1991).

Итак, последствия повреждения клеточных ядер неоднозначны, так как включаемые при этом генетические программы и саногенны и патогенны — в одно и то же время. Конкретный результат определяется влиянием множества факторов, по сути, пермиссивных по отношению к данному сигналу или воздействию.