Повреждение митохондрий

Существуют классические крылатые фразы, известные каждому студенту-медику. В связи со своей общеизвестностью, их содержание служит большим подспорьем на экзаменах. Так например, даже при почти полном отсутствии знаний по цитологии, на банальный вопрос «Что такое митохондрии?» студент, как правило дает яркий и образный ответ: «Митохондрии — это энергетические станции клетки!».

Органоиды, о которых идет речь, замечательны во многих отношениях. Используя различные субстраты биологического окисления, митохондрии ведут окислительное фосфорилирование и вырабатывают АТФ. Это — заключительный этап катаболизма.

Катаболизм — трехступенчатый процесс, каждый из этапов приводит к освобождению определенной энергии, которая частично рассеивается в виде тепла сразу. Данная компонента носит название первично рассеянного тепла и непосредственно идет на нагрев тела и, следовательно, сразу входит в тепловые потери организма.

Первый, гидролитический этап катаболизма проходит в желудочно-кишечном тракте и в лизосомах без участия кислорода и освобождает до 1% всей энергии субстратов. Эта энергия полностью входит в первично рассеянное тепло и не запасается. Второй этап — бескислородного цитоплазматического расщепления — представлен в клетках гликолизом (Э. Бюхнер, 1907, O. Мейергоф, 1923) и аналогичными процессами распада липидов, приводящими к получению универсального катаболита — активного двууглеродного фрагмента ацетил-коэнзима А (Ф. А. Липман, 1953). Это приводит к освобождению не менее 30% всего теплосодержания субстратов, при этом запасается около 45%, а остальная часть тоже первично рассеивается.

Все клетки организма, за исключением эритроцитов (почти не имеющих митохондрий) и некоторых других клеток, описанных ниже, в той или иной мере проявляют способность подавлять анаэробный распад глюкозы и активировать аэробное митохондриальное окисление в условиях доступности кислорода при исправных митохондриях (эффект Пастера). Продукты второго этапа катаболизма, вовлекаясь в митохондриальное окисление, освобождают до 70% всей своей химической энергии и распадаются до конечных метаболитов — для углеводов и простых липидов это будут углекислый газ и вода (X. А. Кребс, 1937). Данный, наиболее эффективный этап катаболизма, может, в зависимости от регулируемой степени сопряжения окисления и фосфорилирования, приводить к запасанию в виде макроэргических соединений значительной части энергии — до 55% (686 000 калорий энергии освобождаемых при полном окислении 1 моля глюкозы дают возможность синтезировать до 38 молей АТФ), однако и здесь значительная часть энергии сразу рассеивается, прямо входя в основной обмен.

Некоторые онкобелки — продукты онкогенов, могут подавлять эффект Пастера, снижая активность глицерофосфокиназы в малигнизированных клетках и способность глицерофосфатного челнока переносить в митохондрии восстановительные эквиваленты. При этом метаболизм злокачественных клеток становится более гликолитическим, а, как следствие, снижается эффективность расхода глюкозы и генерируются кислые продукты гликолиза. Надо отметить, что в большинстве случаев аэробные процессы внутри опухолевых клеток при этом не прекращаются. В митохондриях лейкозных бластов присутствует аномальная РНК в виде открытых кольцеобразных или цепочечных структур — катенанов.

Сходными особенностями обладает энергетический обмен эмбриональных клеток, где также экспрессируются онкогены.

В нормальных условиях, попадая в митохондрии, ацетилкоэнзим А, скелет которого [168] состоит из атомов углерода, кислорода и водорода, теряет все свои водородные атомы в результате вовлечения в реакции цикла трикарбоновых кислот. Оставшиеся углерод и кислород формируют один из продуктов дыхания — СО₂ Водородные атомы должны окислиться и сформировать второй продукт — воду.

Пространство между наружной и внутренней мембраной митохондрий представляет собой самый «кислый» отсек клетки из-за крайне высокой концентрации протонов. Внутренняя митохондриальная мембрана уникальна из-за высокого (до 75%) содержания гидрофобных белков и диглицерофосфатида кардиолипина. Она наиболее гидрофобна из всех мембран клетки — относительно непроницаема для гидрофильных веществ, анионов и катионов (за исключением кальция и, по некоторым данным, железа). Эта мембрана, пока она цела, непреодолима, в том числе, для катионов водорода, которые не могут форсировать ее иначе, как с помощью специальных переносчиков. Но если протоны велики по размерам и гидрофильны, то электроны из состава атомов водорода с легкостью форсируют внутримитохондриальную мембрану и попадают в дыхательную цепь — ансамбль окислительно-восстановительных ферментов, расположенных внутри митохондрий, открытых в 20-40-е годы нашего века (О. Варбург, 1931, А. Сент-Дьёрдьи, 1937).

Эти ферменты (HADH-дегидрогеназный комплекс, включающий флавопротеиновые дегидрогеназы и убихинон, цитохромный комплекс (в-cl), словно эстафетная команда, передают электроны друг другу, а в конце цепи цитохромоксидаза (цитохромы а-а3) снабжает лишним электроном кислород. Так как направленный поток заряженных частиц — это электричество, мы приходим к парадоксальному заключению, что тканевое дыхание в наших клетках — не что иное, как слабый электроток!

Вследствие накопления протонов в межмембранном пространстве митохондрии, по мере сжигания субстратов в цикле трикарбоновых кислот между двумя сторонами внутренней митохондриальной мембраны появляется разность протоновых потенциалов. Это позволяет уподобить митохондрию конденсатору, заряжаемому с помощью окисления субстратов и имеющему заряд порядка 180 мВ со знаком минус в матриксе (П. Д. Митчелл 1961-1966, В. П. Скулачёв, Е. С. Либерман, 1975).

Чем больше ацетилкоэнзима вовлекается в цикл трикарбоновых кислот, тем выше протоновый потенциал митохондриального «конденсатора».

Трансмембранный ферментативный комплекс — протон-транслоцирующая АТФ-аза или Н⁺АТФ-синтаза, состоящий из двух компонентов — F₁ (фактор Рэкера, локализованный в головках грибовидных телец и обладающий АТФ-азной активностью) и F₀ (имеющий мембранную локализацию и придающий комплексу АТФ-синтазную активность). F₁-F₀ комплекс формирует протоновые ворота, а протоны, проходя через них, передают свою энергию АТФ-синтазе, вырабатывающей АТФ.

Если устранить фактор Рэкера или разобщить F₁ с F₀, окисление будет продолжаться, но поток протонов не будет генерировать АТФ. Разобщение окисления и фосфорилирования приведет к увеличению свободного первичного рассеивания тепловой энергии и снижению коэффициента полезного действия митохондрий. Срочная мобилизация теплоты, сопровождаемая повышением интенсивности свободного окисления, может увеличить температуру тела, что используется при адаптации к гипотермии, пробуждении от зимней спячки и т.д. и контролируется гормонами щитовидной железы и, отчасти, надпочечников. Напротив, инсулин и эндогенные опиоиды, в частности динорфины при зимней спячке и β-эндорфин — при выходе из стресса способствуют уменьшению первичного рассеивания тепла и максимально эффективному фосфорилированию.

Ряд токсинов способен разобщать окисление и фосфорилирование, вызывая эндогенную гипертермию, относительную гипоксию и энергодефицит. Таковы, например динитрофенол [169] и дициклогексилкарбодиимид. Первый производит своего рода «пробой» митохондриального конденсатора, так как, будучи липофильным соединением, встраивается во внутримитохондриальную мембрану и создает утечку протонов и снижение протонового градиента, а также подавляет эффект Пастера. Мишенью действия второго служит специальный протеолипид, входящий в состав F₀-компонента АТФ-синтазы, Под воздействием этого токсина перенос протонов и синтез АТФ прекращаются. Фосфорилирующая активность митохондриальной АТФ-синтазы ингибируется также антибиотиком олигомицином.

Таким образом, часть энергии катаболизма запасается митохондриями в виде двух взаимопревращаемых форм — разности потенциалов (например, протонового потенциала внутренней митохондриальной мембраны) и макроэргических фосфатных связей. Эта энергия может передаваться, в частности, при фосфорилирующей активации тех или иных белков-участников метаболизма или при распространении потенциалов вдоль проводящих структур.

Помимо окислительного фосфорилирования, митохондрии участвуют в окислении жирных кислот и в синтезе стероидов. Работа митохондриальных ферментов требует значительных концентраций кальция, который накапливается в митохондриях благодаря функции энергозависимого кальциевого транспортера. Митохондриальное накопление кальция существенно для процессов обызвествления тканей, включая окостенение хряща.

Данные органоиды способны накапливать и некоторые другие вещества, в частности, лецитин (в яйцеклетке) и токсины (в гепатоцитах и эпителии канальцев почек).

Затраты энергии, резервируемой митохондриями, необходимы клетке для поддержания жизнедеятельности, то есть выполнения всех видов полезной работы, а именно:

а) Механической — как это происходит при сокращении мышц или цитоскелета (А. В. Хилл, 1922)

б) Осмотической, как это происходит при создании и поддержании градиентов ионов, скажем: избытка кальция в митохондриях

в) Электрической — как это достигается при генерации потенциалов действия (А. Л. Ходжкин, А. С. Хаксли, 1963)

Несмотря на относительно высокую эффективность биосистем (так, к.п.д. здорового сердца приближается к 43% по сравнению с 3-6% у паровой машины), организм подчиняется началам термодинамики и не создает негэнтропию из ничего. Поэтому, при любом виде работы большая часть освобождаемой энергии превращается во вторичную теплоту. Это дает еще одну важную составляющую тепловых потерь организме.

Рассмотрим, вначале, приобретенные повреждения митохондрий. Выше уже шла речь о разобщении окисления и фосфорилирования под действием ряда ядов. Фармакологические дозы гормонов щитовидной железы также способны разобщать окисление и фосфорилирование/Но в организме, даже при тиреотоксических кризах, такие дозы не достигаются. Гипертермия и относительная гипоксия при тиреотоксикозе связана с активирующим действием гормонов щитовидной железы на работу основного потребителя АТФ, присутствующего в каждой клетке и утилизующего, как уже отмечалось выше, не менее 30% ее энергии — калий-натриевого насоса.

При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится.

Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекращению выработки АТФ.

Если в цепи биологического окисления образуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов — это также остановит работу митохондриального генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, несмотря на его поставку — то есть тканевая гипоксия. В связи с большой важностью этого процесса при любых повреждениях клетки, ниже он будет рассмотрен детально. [170]

Примером остановки цикла трикарбоновых кислот могут служить тканевая гипоксия при отравлении аконитом, а также экзогенном или эндогенном отравлении аммиаком.

Нейтрализация аммиака в месте его максимального образования (нейронах) происходит путем связывания с кетокислотами и образования аминокислот и их амидов. Глутаминовая кислота и ее амид — глутамин транспортируются далее в печень, где аммиак переходит в мочевину, а α-кетоглутаровая кислота освобождается и рециркулирует. Нарушения выработки мочевины в печени приводят к связыванию аммиаком трикарбоновых кислот и прогрессирующей тканевой гипоксии ЦНС, которая проявляется комой.

Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны авитаминозами по витаминам В₂, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последствиям приводит дефицит микроэлементов (в первую очередь, железа и меди). Не случайно, авитаминозы по витаминам-коферментам биоокисления и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.

Отравления мочевиной, фторотаном, сероводородом и сульфитами также протекают с ингибированием тканевого дыхания. Классический яд детективов — цианистый калий — эффективно блокирует систему цитохромов, вызывая картину острой тканевой гипоксии, прежде всего, в миокарде (что вызывает синдром стенокардии) и мозге (что проявляется потерей сознания и остановкой дыхания).

Активный гликолиз защищает клетку при гипоксии, оттягивая наступление фатального дефицита АТФ. Поэтому, когда коварные преступники используют для доставки цианидов в организм жертв сладости, это снижает эффективность яда. Хрестоматийным судебно-медицинским примером считается неудачная попытка заговорщиков отравить Г. А. Распутина с помощью сладких пирожных, содержавших цианистый калий.

К сожалению, как это будет показано далее в разделе «Механизмы гипоксического некробиоза», одним из факторов, нарушающих нормальную работу митохондрий, может служить сам дефицит кислорода. Это происходит, если кислород не поступает в клетку в течение более или менее длительного времени (3-5 минут для нейронов, 20-180 минут для миокарда или много часов — для фибробластов). Так как нехватка кислорода ломает митохондрии, все виды гипоксии имеют парадоксальную и опасную тенденцию — переходить в тканевую форму. Гипоксия может начаться, как циркуляторная (например, при тромбозе коронаров). Однако, через несколько десятков минут она становится тканевой.

При прогрессирующей тканевой гипоксии во время повреждения и разрушения клетки митохондрии претерпевают некоторые стадийные типовые изменения. При достаточно глубокой, но обратимой гипоксии они набухают и вакуолизируются·. Происходит увеличение этих органоидов, кристы сглаживаются, а на мембранах появляются складки. Затем в митохондриях могут обнаруживаться небольшие тельца, являющиеся скоплениями денатурированных липопротеидов. При необратимых изменениях в составе этих телец накапливается кальций, возрастает их размер и плотность. Прогрессирующее набухание придает митохондриям гигантский размер и странную форму. Процесс заканчивается разрывом митохондриальных мембран и кальцификацией остатков этих органоидов, что уже относится к посмертному некротическому распаду клетки. Митохондрии набухают при длительной гипоксии вследствие того, что при дефиците энергии они неспособны удержать кальций, и он обменивается на калий, фосфат и воду.

Набухание митохондрий может происходить из-за пассивного увеличения проницаемости внутренней мембраны для всех ионов при отсутствии тканевого дыхания. Так действуют [171] на митохондрии ядовитые тяжелые металлы. В этом случае вода входит в матрикс митохондрий вслед за катионами калия и натрия и анионом хлора. Активное набухание митохондрий наблюдается при частично сохранном трансмембранном потенциале и повреждении внутренней мембраны {гипоксия, активация митохондриальной фосфолипазы, свободнорадикальные процессы). При этом калий входит в матрикс митохондрии, уравнивая разность потенциалов. Вслед за ним переносится фосфат и по осмотическому градиенту — вода. (Ю. А. Владимиров, 1994).

Набухшие митохондрии уже не будут нормально усваивать кислород, даже если лечение устранило первичную причину гипоксии (например, циркуляторные нарушения в миокарде при инфаркте). Если не принять этого во внимание и не лечить любую длительную гипоксию, как тканевую, то после устранения причины гипоксии (например, спазма сосудов или тромба) некробиотический процесс в пораженных клетках будет продолжаться.

Таким образом, набухание митохондрий при глубокой гипоксии вносит существенный вклад в придание кислородному голоданию необратимого характера. Другая важная причина, делающая глубокую гипоксию необратимой, это эндогенный детергентный эффект, вызванный отсутствием утилизации жирных кислот в поврежденных митохондриях. Нарушение митохондриальной утилизации жирных кислот в кардиомиоцитах типично для дифтерийного миокардита. Кардиомиоциты при дифтерии претерпевают жировую трансформацию с накоплением в клетках липосом. Жировая трансформация миокарда при дифтерии — особая разновидность некробиоза. Она обусловлена действием дифтерийного экзотоксина, который блокирует функции карнитинового челнока, транспортирующего ацилы длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии. Вследствие этого в миокарде имеется энергодефицит, что проявляется задержкой его проводимости и снижением сократимости.

Неиспользованные ацилы жирных кислот оказывают мылоподобный эффект, способствуя разрушению клетки.

Освобождение кальция из поврежденных митохондрий также запускает механизмы дальнейшей деструкции клетки, поскольку избыток цитоплазматического кальция ускоряет и провоцирует апоптоз и некроз. Процесс некробиоза при гипоксии клетки рассматривается также далее, в специальном разделе. Важным агентом, повреждающим митохондрии, могут быть активные кислородные радикалы, образуемые при некоторых условиях в самих митохондриях. Они, в частности, способны блокировать сульфгидрильные группы кальциевой АТФ-азы и нарушать секвестрацию кальция в митохондриях.

Согласно наблюдениям Д. Уоллеса (1997), переедание и избыток субстратов вызывают в митохондриях усиление образования свободных электронов и активных радикалов, повреждающих эти органоиды и нарушающих усвоение энергетических эквивалентов. Автор связывает известный эффект удлинения жизни у крыс при пониженной калорийности питания с протекцией митохондрий от действия активных кислородных радикалов при малокалорийной диете. По мнению К. Дейвиса, митохондриальная ДНК в наименьшей мере защищена от соматических мутаций, так как в этих органоидах мала активность репаразной системы и высока скорость продукции активных кислородных радикалов (1992). В связи с этими наблюдениями, многие старческие заболевания — болезнь Альцгеймера, некоторые формы болезни Паркинсона и инсулиннезависимого сахарного диабета — связывают с окислительно-мутационным повреждением рассматриваемых в данной главе органоидов.

Свободнорадикальный аспект патологии клетки ниже подробно освещен в разделе «Механизмы свободнорадикального некробиоза».

Заканчивая обсуждать приобретенные митохондриальные нарушения, отметим, что антигены митохондрий нередко подвергаются повреждению в результате аутоиммунной атаки. [172]

Антимитохондриальные аутоантитела обнаружены, в частности, у больных в позднем периоде инфаркта миокарда. Предполагают, что в ходе некробиоза и некроза происходит аутосенсибилизация митохондриальными антигенами. Показано, что антимитохондриальные сыворотки могут быть цитотоксичны для клеток. В связи с этим) считается, что антимитохондриальные аутоантитела при инфаркте вносят патогенетический вклад в развитие постинфарктного диффузного кардиосклероза и аутоиммунного постинфарктного синдрома, Дресслера. Антимитохондриальные аутоантитела наблюдаются при системных заболеваниях соединительной ткани. Для первичного билиарного «цирроза» печени (изолированного или сочетающегося с подобными заболеваниями) наличие именно этих аутоантител типично и считается диагностически важным. Дело в том, что, в отличие от иных форм цирроза, при первичном билиарном аутоантитела к пируват-дегидрогеназе присутствуют у 95 больных из 100.

Изменения условий энергетического обмена быстро сказываются на состоянии митохондрий, которые очень динамичны и обновляются путем деления, имея собственную кольцевую двуспиральную ДНК. Это происходит примерно каждые 10 суток. Митохондриальные гены кодируют собственные транспортные и рибосомальные РНК, а также 13 из более чем 60 полипептидов, входящих в состав митохондриальных ферментов. Остальные закодированы в ядре.

Мутации ядерных и местных генов, контролирующих митохондриальные белки, как правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному метаболизму. Однако, в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленного гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как группа «митохондриальных болезней». Существуют митохондриальные болезни с нарушением транспорта субстратов в митохондрии (дефицит карнитина), запасания АТФ (дефицит АТФазы), дефектами дыхательной цепи (дефицит цитохромов).

Дж. М. Ленд и Дж. М. Кларк предложили следующую классификацию митохондриальных болезней (1979, модифицировано):

А) С нарушением утилизации субстратов
1. дефицит карнитина
2. дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы
3. дефицит пируватоксидазы

Б) С нарушением систем транспорта электронов и консервации энергии
1. синдром Люфта
2. нарушение НАДН-окисления
3. дефицит сукцинилдегидрогеназы
4. дефицит цитохрома b
5. дефицит цитохрома с
6. дефицит цитохромоксидазы аа₃
7. дефицит митохондриальной АТФ-азы

Характерные повреждения митохондрий при этих болезнях придают мышечным волокнам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохондрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриальных болезнях описывают в патологической литературе, как «красные изорванные волокна». Характерно компенсаторов увеличение количества митохондрий в клетках.

У человека митохондриальные болезни нередко наследуются цитоплазматически по материнской линии через яйцеклетки. Они могут проявляться в самом разном возрасте — от младенчества, до старости.

Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц. При дефиците цитохрома С или пируватдегидрогеназы преобладают явления подострой некротической энцефалопатии (синдром Лея): развиваются симметричные некрозы в головном и спинном мозге что ведет к атаксии, судорогам, задержке умственного развития и гипотонии. Имеется [173] метаболический ацидоз с накоплением в мозге лактата и пирувата. Это обуславливает рвоту Другие формы дефицита цитохромоксидазы проявляются миопатией (слабость мышц, утомляемость, миоглобинурия, судороги при симметричном вовлечении, преимущественно, проксимальных мышечных групп) и дыхательной недостаточностью. Поражаются и высокоэнергоемкие процессы реабсорбции в почечных канальцах (развивается сопутствующий синдром ДеТони-Дебре-Фанкони). Болезнь имеет ядерное аутосомно-рецессивное наследование.

При синдроме Кирнса-Сэйра (дефицит карнитина) митохондриальная миопатия приводит к параличу взора и стойкому птозу век. Это может сопровождаться пигментной дегенерацией сетчатки, блокадой проведения в миокарде, глухотой, атаксией, деменцией, гипофункцией ряда эндокринных желез. В отсутствие карнитина митохондрии не могут нормально усваивать неэтерифицированные жирные кислоты, что необходимо для энергообеспечения при длительных усилиях. Болезнь не носит семейного характера, так как вызвана соматической мутацией на ранней стадии развития оплодотворенной яйцеклетки.

При дефекте митохондриальной лизил-тРНК возникает синдром MERRF (миопатия, миоклонус, судороги, глухота, задержка психомоторного развития). Дефект митохондриальной лейцил-тРНК проявляется синдромом MELAS (миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы).

Сравнительно более мягкими последствиями отличается дефицит сукцинилдегидрогеназы, наследуемый аутосомно-рецессивно через ядерный геном. У больных развивается интолерантность к физической нагрузке, варьирующая от одышки и сердцебиения — при умеренных, и до рабдомиолиза — при тяжелых усилиях.

Синдром Люфта, описанный у нескольких близких родственников в Иордании, характеризуется резким увеличением основного обмена (140-214% от нормы), гипертермией, усиленным рассеянием энергии и резко повышенной активностью митохондриальной АТФ-азы, при этом окисление и фосфорилирование сопрягаются недостаточно.

Роль митохондрий в процессе повреждения клеток огромна. Их деструкция является решающим событием при смерти клетки от гипоксии.

следующая глава

предыдущая глава

содержание

содержание

предыдущая глава

следующая глава

[174]

 

 

10.
МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОЕ РУСЛО

Согласно определению А. А. Заварина, «Под тканью понимают систему элементов — клеток и межклеточных структур, имеющих общие морфобиохимические и системные характеристики и выполняющих общие функции» (1976). Повреждение вызывает ответ, который на тканевом уровне обогащается реакциями межклеточного вещества и координированными взаимодействиями различных клеток. На органном уровне ответ на повреждение, прежде всего, связан с реакциями стромы, включая кровеносные сосуды микроциркуляторного русла данного органа (см. также выше стр. 59).

Наиболее общим локальным типовым неспецифическим ответом ткани или органа на повреждение служит воспаление.

Воспаление — сложный процесс, включающий несколько типовых патологических процессов более элементарного порядка. Это типовые нарушения микроциркуляции (ишемия, гиперемия, стаз), а также тромбоз.

Логика обсуждения типового ответа васкуляризованных тканей и органов на повреждение требует вначале краткого знакомства с нарушениями кровотока в поврежденной ткани или органе.

С тех пор, как Марчелло Мальпиги (1661) открыл капиллярное кровообращение, внутритканевой кровоток подвергся глубокому и разностороннему исследованию. От представления о простом переходе крови из артерий в вены через капилляры физиология пришла к более сложной концепции.

Кровообращение в микрососудах диаметром до 100 мкм, обеспечивающих процессы обмена между кровью и тканями, называют микроциркуляцией (Б. В. Цвейфах 1961). Более широкий подход В. В. Куприянова и А. М. Чернуха (1987) трактует микроциркуляцию как весь комплекс процессов обмена и транспорта жидкости в тканях, отводя для внутрисосудистых процессов понятие «микрогемоциркуляция».

Сосуды микроциркуляторного русла представляют собой своего рода каркас или тканевые «водопровод и канализацию», встроенные в стены дома, то есть тесно связанные со стромой органов и тканей. На этом стромально-сосудистом каркасе селятся клетки паренхимы органов — их специализированные дифференцированные компоненты. Эта конструкция известна как структурно-функциональный элемент органа или ткани.

Роль и место микроциркуляции необходимо рассматривать в контексте общей технологической задачи системы кровообращения.

Основной функцией системы кровообращения является своевременная доставка тканям объема крови, адекватного их метаболической потребности. При этом требуется экономить функциональные ресурсы кровотока: если бы кровообращение во всех органах и тканях было постоянно избыточным, понадобилось бы увеличить работу сердечного насоса многократно выше его максимальных возможностей. Перфузия тканей в покое поддерживается на уровне чуть выше минимальной функциональной достаточности. По Л. А. Сапирстейну и [198] А. Гайтону (1989), рекордный уровень удельной перфузии наблюдается в почках (360 мл/мин х 100 г ткани) и в надпочечниках (300). Затем следуют щитовидная железа (160) и печень (95). Сердце и мозг, традиционно воспринимаемые обыденным сознанием как «приоритетные органы», значительно уступают по удельному кровотоку лидерам (соответственно, 70 и 50). Весьма экономно кровоснабжаются покоящиеся мышцы (4) и кости (3).

Для выполнения вышеназванной технологической задачи системе необходимо:

1. Поддерживать постоянство важных для всего кровообращения в целом показателей так называемой системной гемодинамики: минутного сердечного выброса (МО), артериального давления (АД), объема циркулирующей крови, общего периферического сопротивления сосудов (ОПС), венозного возврата крови к сердцу (ВВ);

2. Обеспечивать необходимый кровоток в органах и тканях в соответствии с их непрерывно меняющейся функциональной активностью — это задача периферического кровообращения (регионарного, органного).

3. Обеспечивать транскапиллярный обмен, т. е. обмен между микроциркуляторными единицами и тканями.

Осуществление этих трёх задач — компетенция всех подразделов сердечно-сосудистой системы. Система функционирует как единое целое. Тем не менее, каждый подраздел выполняет свою задачу.

Движущей силой кровотока является энергия, задаваемая сердцем потоку крови в сосудах, и градиент давления — разница давлений между различными отделами сосудистого русла. Кровь течет из области высокого давления к области низкого. В системе кровообращения различают следующие функциональные подразделы:

1. Сердце — насос, генератор давления. Его МО задается, в конечном итоге, суммарным венозным возвратом из всех периферических микроциркуляторных единиц.

2. Сосуды высокого давления — упруго-растяжимые сосуды — смягчают колебания давления при деятельности сердца и превращают ритмичный выброс крови из сердца — в равномерный непрерывный кровоток (аорта, ее отделы, крупные артерии)

3. Резистивные сосуды (сосуды-стабилизаторы давления), которые вместе создают сопротивление кровотоку в сосудах органа (в основном, мелкие артерии и артериолы). Стенка артериол содержит толстый кольцевой слой гладкой мускулатуры, [199] сокращение и расслабление которой может значительно менять просвет сосуда, а значит, и сопротивление. Падение тонуса резистивных сосудов значительной массы тканей может сопровождаться падением системного АД. подобно тому, как давление на центральной водонапорной станции может резко снизиться если во всём городе открыть краны. Нечто подобное происходит при эмоциональном обмороке — вазовагальном коллапсе, когда стимуляция медиального гипоталамуса и передне-латеральных отделов нижней части продолговатого мозга (область А1) приводит к ингибированию вазоконстрикторов во всех сосудах и одновременному снижению МО.

С другой стороны, расширение артериол какого-то органа или ткани при сохранении величины системного давления увеличивает объем кровотока в данном органе. Таким образом, артериолы играют двоякую роль:
а) поддерживают уровень системного АД,
б) регулируют уровень местного кровотока через тот или иной орган или ткань.

В работающем органе под воздействием механизмов, рассматриваемых ниже, тонус артериол уменьшается, что обеспечивает увеличение притока крови, параллельно рефлекторно повышается тонус сосудов неработающих областей — это важно для поддержания АД. Суммарные величины общего периферического сопротивления и АД остаются примерно постоянными несмотря на непрерывное перераспределение крови между работающими и неработающими органами.

4. Сосуды-распределители кровотока — терминальные артериолы (они же прекапилляры или метартериолы), снабженные прекапиллярными сфинктерами. Этот специализированный отдел мельчайших артериальных сосудов (их диаметр около 9-12 мкм) участвует в создании ОПС, их спазм прекращает кровоток в капиллярах. Прекапилллярный сфинктер это одиночное гладкомышечное волокно, окружающее устье капилляра. В скелетных мышцах прекапиллярные сфинктеры отсутствуют, и их роль выполняется короткими метартериолами.

5. Обменные сосуды (капилляры и, частично, посткапиллярные участки венул, особенно так называемые высокоэндотелиальные венулы) — служат для организации транскапиллярного обмена и эмиграции клеток крови. Их общая поверхность примерно 1500 гектаров. На этой трубчатой поверхности диаметром 4-9 мкм одномоментно находится всего 250 мл (один стакан!) крови — это создаёт возможность эффективного обмена сквозь тонкую стенку между кровью и тканями. В тканях с интенсивным метаболизмом капилляров больше. В каждом органе кровь течет лишь по небольшой части капилляров (примерно 25%), остальные выключены из кровообращения. Функционируют или выключаются капилляры поочередно, в зависимости от состояния распределительных сосудов.

6. Аккумулирующие сосуды — собирательные и мышечные венулы и мелкие вены имеют выраженную депонирующую функцию (более 70% объема крови находится именно в венозном отсеке). Нельзя забывать и о том, что, хотя венулы имеют гораздо более бедный мышечный слой и скудную, по сравнению с артериолами, иннервацию, они способны вносить определенный вклад в посткапиллярную резистивную функцию и несколько изменять ОПС.

7. Шунтирующие сосуды (артериоло-венулярные анастомозы) имеются не во всех тканях: они, в частности, есть в коже, легких, почках. Артерио-венозные анастомозы — наиболее короткие пути между артериями и венами, снабженные сфинктерами. В обычных условиях анастомозы закрыты и кровь проходит через капиллярную сеть. Если они открываются, кровь поступает в вены, минуя капилляры. Например, анастомозы в коже участвуют в терморегуляции при повышении температуры свыше 35 или понижении ниже 15 градусов Цельсия.

8. Сосуды возврата крови — мало влияют на ОПС, но существенно — на венозный возврат к сердцу. Крупные венозные коллекторы и полые вены имеют тонкие стенки и гораздо более слабый сократительный аппарат, легко сдавливаются. Сила тяжести препятствует [200] возврату крови по венам. В основном три фактора способствуют движению крови по венам: наличие клапанов вен (преимущественно в венах конечностей), сокращения близлежащих скелетных мышц и отрицательное давление в грудной полости (в брюшной полости оно положительное).

9. Резорбтивные сосуды — лимфатический отдел системы кровообращения, в котором главная функция бесклапанных лимфоносных капилляров и снабженных клапанами посткапилляров состоит в отведении из тканей белка и избытка жидкости, а лимфатических сосудов — в транспортировке резорбированного материала обратно в кровь. Лимфатические капилляры начинаются в тканях слепыми пальцевидными или петлевидными выростами и, в отличие от кровеносных, часто лишены базальных мембран. У взрослого человека за сутки из кровеносного русла в интерстиций выходит около 20 л белоксодержащей жидкости, из которой 2-4 л в виде лимфы возвращается в кровеносную систему со скоростью около 100 мл/час. Лимфатическая система транспортирует также другие ингредиенты (липиды, гормоны, клеточные элементы, в частности, мигрирующие в ходе осуществления иммунного ответа между тканями и лимфоузлами). Особо важной функцией лимфатических сосудов является транспорт антигенов в лимфоузлы, необходимый для обеспечения первичного иммунного ответа. Лимфооттоку способствуют: сократительная деятельность стенок лимфатических сосудов, наличие клапанов в них, работа скелетных мышц, отрицательное давление в грудной клетке. Лимфоузлы являются эффективным биологическим фильтром, задерживающим чужеродные частицы, микроорганизмы, опухолевые клетки, токсины. Из лимфоузлов в лимфу поступают лимфоциты, цитокины в антитела. Лимфоузлы богато кровоснабжаются, причем их капилляры обеспечивают переход жидкости и низкомолекулярных компонентов из лимфы в кровь, в связи с чем в большинстве сосудистых областей лимфа в лимфоузлах концентрируется.

10. В микроциркуляторную динамику включена и экстравазальная циркуляция жидкости. Еще Ф. Реклингхаузен постулировал важную роль в тканевой циркуляции «соковых щелей», трактуемых современными анатомами, как интерстициальные пространства между микрососудами и тканевыми элементами. Геле подобное содержимое интерстициальною пространства служит средой обитания (и блуждания) для макрофагов и иммунокомпетентных клеток, гель перемещается и обменивается с плазмой и внутриклеточной жидкостью. По О. Хехтеру, интерстициальная жидкость присутствует в канальцах ГЭР и. практически, имеет широчайшую мембранную поверхность для обмена с различными внутриклеточными отсеками, не исключая и ядра. Следовательно, клетки, окруженные потоком микроциркуляции, по выражению этого [201] автора, «уподобляются не ящику, внутри которого находится мячик-ядро, а скорее, ноздреватому куску сахара в стакане чая» (1959). Тканевой гель может содержать большее или меньшее количество структурно связанной воды. Чем больше он насыщен водой, тем больше тургор ткани, и наоборот. Таким образом, тургор — мера гидратации ткани, а ни в коем случае не эквивалент понятия «внутритканевое давление». Из изложенного следует, что микроциркуляторному руслу, имеющему в своём составе и распределительные, и резистивные, и обменные и емкостные элементы, принадлежит в системе кровообращения уникальная и центральная роль. Подобно тому, как бюджет государства со здоровой экономикой не выдумывается законодателем, а складывается из налоговых взносов отдельных налогоплательщиков, сердце и центральные механизмы регуляции не могут оперировать любыми величинами МО и АД, а располагают в виде общего ресурса тем объемом крови, который определен суммой местных сосудистых реакций (см. также выше с. 16). Каждый тканевой участок сам контролирует уровень кровотока, в зависимости от напряженности локальных метаболических процессов в нем (см. ниже). Объёмная скорость кровотока в отводящих сосудах формирует ВВ, который, в свою очередь, и определяет параметры сердечного выброса. Центральное вмешательство в этот гомеостатический контур осуществляется лишь в случаях резкого изменения ВВ.

Рассмотрим подробнее функциональную анатомию центрального звена системы кровообращения.

Соответственно строению структурно-функциональных элементов разных органов, микроциркуляторные сосуды имеют свои особенности (см. с. 58‑59). Однако, данная часть периферического органного кровеносного русла повсюду состоит из микроциркуляторных единиц типового состава. В них входят капилляры, мельчайшие артериолы и венулы артериоло-венулярные анастомозы, метартериолы и «магистральные каналы» (см. рис. 42), а также лимфоносные сосуды. В типичной микроциркуляторной единице имеется одна приносящая артериола, снабженная выраженным мышечным слоем, и две выносящие посткапиллярные венулы. Метартериола — прямое продолжение приносящей артериолы, имеющая отдельные спирально расположенные гладкомышечные клетки и ведущая непосредственно в основной капилляр («магистральный канал») — наиболее крупный и прямой капилляр данной микроединицы, переходящий в посткапиллярную венулу. Из метартериол и из ветвей магистрального канала кровь может попадать в истинные капилляры. Кровь из капилляров сначала идет в посткапиллярные, а затем попадает в собирательные и мышечные венулы.

В некоторых органах микроанатомия сосудистых единиц имеет существенные отличия от типовой схемы. В пещеристых телах наружных половых органов, где требуется при эрекции обеспечивать быстрое и эффективное развитие венозной гиперемии, перекрывая отток крови, микроциркуляторные единицы имеют всего одну выносящую венулу на две артериолы. Особой формой микроциркуляции является портальное кровообращение. В портальных системах имеется собирающий сосуд между двумя капиллярными сетями. Такие системы предназначены для местного транспорта гуморальных управляющих сигналов, в частности, гормонов (либерины и статины, пептиды энтериновой системы, ренин), от клеток-продуцентов к клеткам-мишеням. Самая большая портальная система организма относится к воротной вене печени. Капиллярное звено портальной системы печени имеет широкие капилляры-синусоиды, куда попадает и артериальная, и венозная кровь (-соответственно, из v. porta и из a. hepatica). Портальное кровообращение присуще также гипоталамо-гипофизарной системе, почкам и тестикулам. В капиллярах клубочков почечной портальной системы имеются истинные поры. В классической анатомии портальные внутриорганные системы носили романтическое название «чудесная сеть». [202]