Характеристика задач фармокологической генетики. Типичные патологические фармокологические реакции.

Фармакогенетика изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Этот раздел медицинской генетики включает в себя все вопросы, относящихся в изучению наследственных различий в реакциях организма на лекарства. При этом речь идет не только о клинически выраженных патологических реакциях у отдельных лиц на лекарства, но и о механизмах толерантности к лекарствам, о парадоксальных реакциях. Любые фармакогенетические реакции развиваются на основе широкого генетического полиморфизма в человеческих популяциях, эволюционного сформировавшегося до появления применяемых теперь фармакологических средств. Прогрессу фармакогенетики способствовали два принципиальных подхода:

1)понимание фармакогенетических закономерностей на основе различий в метаболизме лекарств;

2) объяснение различий в реакциях на лекарства различиями органов-мишеней, клеток или рецепторов. Успехи, достигнутые фармакогенетикой, позволили клинически понять лекарственную толерантность и повышенную чувствительность к препаратам у отдельных лиц. От прогресса в фармакогенетики во многом зависит индивидуализация лечебных мероприятий (выбор аналога, доза, способ введения).

Из врачебной практики хорошо известна значительная вариабельность в эффективности и побочных действиях лекарств среди разных групп населения и разных лиц. При введении стандартной дозы лекарства концентрация его в крови у некоторых лиц через определенный промежуток времени оказывается ниже оптимальной, а у других пациентов достигает токсического уровня. Такие кривые с одной модой свидетельствуют либо о полигенном характере наследования признака, либо о средовых влияниях разной степени выраженности. Поэтому возникает вопрос, а есть ли генетическая компонента, определяющая концентрацию лекарств в крови. С помощью близнецового и клинико-генеалогического методов обнаружено, что такая вариабельность в значительной степени детерминирована генетически.

Судьба лекарства в организме обусловлена биотрансформацией или такими процессами, как всасывание, распределение (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение. Все ступени фармакокинетического процесса осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов, которые, несомненно, контролируются генетически. Учитывая широкий балансированный полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакокинетическом этапе связана с полиморфной системой фермента или белка. Это и обусловливает разнородные реакции индивидов на лекарства. Во многих работах показано, что судьба большинства лекарств определяется функционированием нескольких взаимодействующих генов, поэтому кривые распределения индивидов в зависимости от концентрации лекарств в их крови при введении стандартной дозы и соответствуют кривым полигенного наследования.

Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса (всасывание, распределение по органам и тканям, взаимодействие с рецептором или мишенью и т.д). Их можно проиллюстрировать примерами внутриклассовых коэффициентов корреляции для степени выведения лекарств между парами моно- и дизиготных близнецов. У монозиготных близнецов эти показатели намного выше, чем у дизиготных. Расчеты, основанные на сопоставление коэффициентов корреляции, показывают, что наличие генетического контроля процессов выведения многих лекарств не вызывает сомнений. Коэффициент наследуемости этого признака для многих лекарств близок к 1 (например, для антипирина и фенилбутазона - 0,99, для дикумарола и аспирина - 0,98). Подобный вывод сделан на основе результатов применения не только близнецового, но и клинико-генеалогического метода в отношении и других лекарств. В настоящее время еще неясно, имеется ли корреляция в скорости выведения различных лекарств у одного и того же индивида. Предварительные исследования не привели к определенному заключению. Реакции на лекарства (эффективность, скорость его выведения или другие фармакокинетические параметры) среди большой группы обследованных не всегда мономодальны. Кривые с двухпиковым распределением свидетельствуют об атипичной реакции определенной группы лиц на лекарство, т.е. отражают наследственные различия в чувствительности. Именно эти формы чаще всего приводят как примеры фармакогенетических вариантов. На основе их анализа сформулированы основные положения фармакогенетики.

Закапывание в глаза раствора глюкокортикоидов у некоторых людей вызывает сильное повышение внутриглазного давления, у других - меньшее, а у третьих внутриглазное давление совсем не повышается (5; 29 и 66% соответственно). Особенно выражено на глюкокортикоиды реагируют родственники больных открытоугольной глаукомой. Клинико-генеалогический анализ, проведенный у лиц, реагирующих на глюкокортикоиды, показывает трехмодальное распределение по признаку. Полагают, что этот признак сильно проявляется у гомозигот (РнРн) и слабеет у гетерозигот (РLPH). Вероятность заболевания глаукомой у гетерозигот в 18 раз, а у гомозигот в 101 раз больше, чем у гомозигот по нормальному аллелю.

Чувствительность к суксаметонию связана с мутацией в локусе сывороточной холинестеразы. Аномальная холинестераза

Gene: [03q252/CHE1] butyrylcholinesterase (cholinesterase 1, serum) не инактивирует дитилин, применяющийся в хирургии как мышечный релаксант, поэтому у обладателей такого фермента возможна длительная остановка дыхания (в течение 1 ч). Имеются два патологических аллеля (Еs и Еf; норма Eu), которые отличаются по силе действия. У гетерозигот по аллелям Еs и Еf полностью проявляется патологический эффект, а гетерозиготы типа EuЕs или EuЕf обладают нормальной активностью холинестеразы. Атипичную холинестеразу идентифицируют в лабораторных условиях. Частота гетерозигот в европейских популяциях составила 3-4%, т.е. частота клинически значимых гомозигот будет примерно 1: 3500. В популяциях восточных и африканских народов патологические аллели встречаются крайне редко. Аллель Еs в гомозиготном состоянии обуславливает полное отсутствие холинестеразной активности, и такие индивиды высокочувствительны к дитилину. Этот аллель особенно распространен средиэскимосов Аляски. Типичным фармакогенетическим признаком является злокачественнаягипертермия. Предполагается доминантный тип ее наследования с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью, но не исключается и полигенный характер. Первичный механизм поражения неясен. Провоцирующими факторами являются ингаляционные анестетики(фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран) и некоторые мышечные релаксанты. У больных температура тела повышается до 44 оС и более, при этом наблюдается тахикардия, учащение дхания, гипоксия, ацидоз, гиперкалимия, гипокальциемия. Описаны 180 таких больных, 60% из которых умерли из-за остановки сердца.

Имеется и другой тип фармокогенетических нарушений - задержка в выведении лекарства, обусловленная особенностями метаболизма препаратов. В этом случае патологические состояния как бы отражают передозировку лекарств.

Примером данной группы мутаций является полиморфизм в локусе N- ацетилтрансферазы печени. После введения противотуберкулезного средства изониазида в стандартной дозе у некоторых лиц концентрация препарата в сыворотке крови через 6 часов значительно повышается. Это связано с тем, что препарат не ацетилируется и медленно выводится с мочой. У таких лиц, медленных ацетиляторов, наблюдаются побочные реакции на изониазид, связанные с поражением периферических нервов. Патологический аллель проявляет свое действие по аутосомно- рецессивному типу. Патологические явления, по-видимому, наблюдаются при приеме не только изониазида, но и других лекарств, в частности серотонина.

В отдельных семьях выявлены новые фармокогенетические признаки: резистентность к кумарину; нарушение гидроксилирования дифенина; недостаточность гидроксилирования амобарбитала;метгемоглобинемия, индуцированная ацетофенитидином; нарушенный транспорт лития и натрия в эритроцитах; резистентность к варфарину. Чтобы считать эти вариации генетически детерминируемыми, необходимо накопление подобных сведений о других семьях.