Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия (сокращенно СГ) - это генетическая болезнь, характеризующаяся высоким уровнем холестерина в крови, в частности, очень высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, т.н. "плохой холестерин"), а также ранним (в молодом возрасте) возникновением сердечно-сосудистых заболеваний. У многих пациентов происходят мутации в гене рецептора ЛПНП, кодирующего соответствующий белок ЛПНП-рецептора (обычно отвечающего за поглощение ЛПНП с кровотока) или аполипопротеина В (апо-В), который является частью ЛПНП, который связывается с рецептором (процесс, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором). Мутации в других генах проявляются в относительно редких случаях. У пациентов, имеющих одну аномальную копию (гетерозиготная форма СГ) ЛПНПР гена сердечно-сосудистые заболевания могут возникать преждевременно (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма СГ) может вызвать тяжелые сердечно-сосудистые заболевания даже у детей.

Гетерозиготная СГ является распространенным генетическим заболеванием, встречающимся в общей популяции в большинстве стран у 1:500 человек.Гомозиготная СГ проявляется намного реже и встречается в 1:1000000 новорожденных.

Гетерозиготную СГ, как правило, лечат статинами, секвестрантами желчных кислот или другими гиполипидемическими средствами, снижающими уровень холестерина. Обычно, первое обнаружение СГ у больных требует проведения генетической консультации. Гомозиготная СГ требует серьезного лечения, поскольку медикаментозная терапия часто не дает достаточного эффекта, и может требовать других видов лечения, включая аферез ЛПНП (удаление ЛПНП, данный метод имеет сходство с диализом или плазмоферезом) и, в отдельных случаях, трансплантацию печени.

Диагностика

Измерение уровня липидов в крови

Уровень холестерина временами может быть установлен во время рутинного медицинского обследования для медицинского страхования или прохождения медосмотров при трудоустройстве. Врач может назначить исследование крови (развернутую липидограму) когда наблюдаются внешние физические признаки, такие как ксантелазма, ксантома, роговичная дуга, развиваются симптомы сердечно-сосудистых заболеваний или кто-то из членов семьи имел СГ. Результаты анализа, соответствующие гиперлипопротеинемии типа IIa соглано классификации Фредриксон, как правило, сопровождаются: повышенным уровнем общего холестерина, заметным повышением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нормальным уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и нормальным уровнем триглицеридов. ЛПНП, как правило, выше 95-ти процентилей, т.е. 95% здорового населения будет иметь более низкий уровень ЛПНП, хотя у больных с апо-В мутациями ЛПНП есть ниже этого уровня в 25% случаев. Уровень холестерина может быть значительно

выше у пациентов СГ, страдающих ожирением.

Анализ мутаций

В случае обнаружения изолированных высоких ЛПНП и клинических критериев (порой несколько отличаются в зависимости от страны), должны проводиться генетические тесты мутаций ЛПНП-рецепторов и апо-В мутаций. Мутации проявляются в 50 - 80% случаев, а те, не имеющие мутаций часто имеют более высокий уровень триглицеридов и в действительности могут иметь и другие причины для высокого уровня холестерина, такие как комбинированная гиперлипидемия в связи с метаболическим синдромом.

Дифференциальная диагностика

СГ необходимо отличать от семейной комбинированной гиперлипидемии и полигенных гиперхолестеринемий. Генетический скрининг в таком случае позволяет четко провести дифференциальную диагностику. Уровень липидов и наличие ксантом могут подтвердить диагноз. Ситостеролемия и церебротендинальный ксантоматоз - два редких состояния, которые могут также проявляться преждевременным атеросклерозом и ксантомами. Последнее состояние может также вызывать неврологические или психические проявления, катаракту, диарею и скелетные аномалии.

Генетика

Распространенным генетическим дефектом в СГ являются мутации ЛПНПР (встречаются в 1:500 случаях в зависимости от численности населения), апо-В мутации (встречаются в 1:1000), мутации гена PCSK9 встречаются менее чем в 1:2500 человек и ЛПНПРАБ1. Родственная болезнь ситостеролемия, которая имеет много общего с СГ и характерные особенности накопления холестерина в тканях, в связи с мутациями генов ABCG5 и ABCG8.

Есть пять основных классов СГ согласно ЛПНЩР мутаций:

• I класс: ЛПНПР вообще не синтезируется.

• II класс: ЛПНПР не транспортируется правильно с эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для выражения на поверхности клетки;

• III класс: ЛПНПР не связывают, надлежащим образом, ЛПНП на поверхности клетки в связи с дефектом в любом аполипопротеине B100 (R3500Q) или ЛПНП-Р);

• IV класс: ЛПНПР, граничащей с ЛПНП, должным образом, не собирается во впадинах покрытых клатрином для рецепторно-опосредованного эндоцитоза.

Эпидемиология

В большинстве исследуемого населения, гетерозиготная СГ встречается примерно в 1:500 людей, но не у всех проявляются соответствующие симптомы. Гомозиготная СГ встречается примерно в 1:1.000.000 случаев.

Мутации ЛПНПР чаще встречаются среди определенных групп населения, в связи с генетическим феноменом, известным как эффект основателя - они были основаны небольшой группой людей, один или несколько из которых были носителями мутаций. Африканеры, франко-канадцы, ливанские христиане и финны имеют высокие показатели особых мутаций, которые делают СГ слишком присущей этим группам. АпоВ мутации чаще встречаются в Центральной Европе.