Метаболизм чужеродных соединений

 

Метаболизм (биотрансформация) – это превращение чужеродных соединений в живом организме, конечная цель которого сокращение времени воздействия ксенобиотика. Метаболизм направлен на введение в молекулу чужеродного соединения группировок, увеличивающих полярность (гидрофильность или водорастворимость молекул) для ускорения их выведения почками и уменьшения токсичности. Иногда в результате метаболизма образуются более токсичные веществ – так называемый «летальный синтез».

Метаболические превращения чужеродных веществ можно разделить на превращения, которые катализируются:

· ферментами печени (микросомальные);

· ферментами, расположенными в других местах (немикросомальные).

Исходя из химической природы этих реакций, метаболические процессы можно классифицировать таким образом:

 

1. Окисление микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических, ароматических и алициклических соединений, эпоксидирование, N-гидроксилирование, N-окисление третичных аминов, S-окисление, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование.

2. Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро-, нитрозо- и азосоединений, микросомальное восстановительное галогенирование.

3. Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов, альдегидов, ароматизация алициклических соединений.

4. Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.

5. Гидролиз: сложных эфиров, амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.

6. Прочие реакции: дегидроксилирование катехолов и гидроксамовых кислот, дегалогенирование, разрыв и образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов в тиолы, окислительное расщепление мышьяковистых соединений в арсеноксиды и др.

Схемы трансформации веществ – см. таблицу 1.

 

Продукты метаболических превращений могут подвергаться:

· выделению без дальнейших изменений;

· конъюгации с последующим выделением;

· дальнейшему метаболизму;

· соединению с тканями.

Соединения, имеющие несколько функциональных групп, могут метаболизироваться по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов.

 

У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:

на первом идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза - см. выше), на втором - реакции синтеза - образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы -NH₂, -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.

Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.

 

Таблица 1: «Основные пути биотрансформации лекарственных веществ»

(схема трансформации веществ)

Фермент	Химические трансформации
1 фаза (окисление, восстановление, гидролиз)
Окисление
Гидроксилаза	Алифатическое гидроксилирование
Деметилаза	Дезалкилирование
Аминооксидаза	Дезаминирование
Алкогольдегидрогеназа	Образование альдегидов
Альдегидоксидаза	Карбоксилирование
N-оксидаза	N-окисление
S-оксидаза	S-окисление
Восстановление
Альдегидредуктаза	Восстановление альдегидов и кетонов Восстановление кратных связей
Нитроредуктаза	Восстановление нитрогруппы Восстановление N-окисей
Азоредуктаза	Восстановление азогруппы
Гидролиз
Эстераза	Гидролиз сложных эфиров
Амидаза	Гидролиз амидов Гидролиз галогенов
Сульфатаза Глюкуронидаза	Гидролиз конъюгатов Y – остаток глюкуроновой или серной кислот
2 фаза (конъюгация)
С остатком серной кислоты (сульфотрансфераза)
С остатком глюкуроновой кислоты (глюкуронилтрансфераза)
С остатками аминокислот
Ацетилирование (N-ацетилтрансфераза)
Метилирование (метилтрансфераза)