Режим назначения ЛВ (время назначения, повторное применение, комбинированное применение)

 

Время назначения. Выраженность действия ряда лекарственных веществ может за­висеть от времени суток, что связано с циклическими изменения­ми продукции гормонов, ферментов или других эндогенных веществ. Выявлены циркадианные (околосуточные — 22—26 ч) циклы действия многих веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики — в 16 ч и т.п.

Изучением ритмических процес­сов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занима­ется хронобиология (от греч. chronos — время) — относительно новое направ­ление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности ЛВ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы (периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов).

Установлена роль сезонных факторов в действии некоторых лекарствен­ных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биожень­шеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в лет­нее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в ве­сенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка от­сутствует в широком диапазоне исследованных доз.

 

Повторное применение одного и того же лекарственного вещества может приво­дить к количественному (увеличение или уменьшение) и к качественному изме­нению фармакологического эффекта.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов.

Если при каждом новом введении лекарственного вещества его концентрация в крови и/или тканях увеличивается по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут ЛВ, которые медленно инактивируются и медленно выводятся из организма, а также ЛВ, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции.

Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увели­чение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид ку­муляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкоголь­ного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации разви­ваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Однако при этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, которые при определенных условиях приобретают ан­тигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилиза­цией. Повторное введение тех же лекарственных веществ в сенсибилизирован­ный организм проявляется аллергическими реакциями. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фармакокинетики ЛВ (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности ре­цепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. На­пример, привыкание к барбитуратам может быть следствием увеличения интен­сивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев. В случае развития привыка­ния для получения того же фармакологического эффекта необходимо увеличе­ние дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают перерыв в применении данного вещества, а при необходи­мости продолжения лечения назначают препараты аналогичного действия, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может иметь место перекрестное привыка­ние, если эти вещества взаимодействуют с одним и тем же субстратом (напри­мер, рецептором или ферментом)

Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phytaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных вве­дениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последу­ющим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата (подъем арте­риального давления) после 2-го или 3-го введения снижается.

Другим частным случаем привыкания является митридатизм — постепен­ное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, воз­никающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в воз­растающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.

При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно при­ятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарствен­ная зависимость.

Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непрео­долимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ.

Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устране­ния тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополу­чия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при пре­кращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (нару­шениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кис­лоты — LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абс­тиненции. Часто синдром абстиненции сопровождается «синдромом отмены». При этом - наблюдаются эффекты, противоположные тем, которые вызывает наркотик (синдром отмены). Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр. При лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, мор­фину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для по­лучения эйфории требуются все большие дозы вещества. Наиболее тяжело ле­карственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимос­ти, физической зависимости и привыкания.

Использование веществ с целью получения одурманивающего действия назы­вается токсикоманией.

Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню ве­ществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и под­лежащих контролю.

Синдром отмены бывает и у ЛС, которые не являются наркотиками.Синдром отмены - нарушение функций организма после резкой отмены ЛС – может проявляться «феноменом отдачи» и «феноменом отмены». Феномен отдачи - суперкомпенсация подавляемых ЛС функций с обострением болезни (например, гипертонический криз при резкой отмене некоторых антигипертензивных средств). Феномен отмены - недостаточность подавляемых ЛС функций органов и клеток (например, надпочечниковая недостаточность при резкой отмене глюкокортикостериоидных препаратов). Для профилактики синдрома отмены ЛС отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

При комбинированном применении двух или более ЛВ их действие может усиливаться или ослабляться. Уве­личение эффекта при комбинированном применении веществ обо­значают термином «синергизм» (от греч. syn — вместе, erg — работа). Простое суммирование эффектов двух одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие дру­гого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия лекарственных средств при их совместном применении обозначают как антаго­низм (от греч. anti — против, agon — борьба).

Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (пря­мой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как по­зволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении несколь­ких лекарственных средств в меньших дозах. При этом риск появления нежела­тельных побочных эффектов уменьшается.

Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств. Например, для предупреждения нейротоксического действия изониазида дополнительно назначают витамин В₆; для предупреждения гипокалиемии при лече­нии салуретиками — препараты калия.

Различают следующие виды антагонизма.

Прямой антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами яв­ляются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов; стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов.

Косвенный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным меха­низмам.

 

Если результатом одновременного применения нескольких лекар­ственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение терапевтического эф­фекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочета­ния лекарственных препаратов называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств). Подробнее – см. раздел «Взаимодействие лекарственных веществ».