Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Множественная миелома: достижения лекарственного лечения XX–XXI веков

Лечение и профилактика инфекций –по общим правилам под контролем анализов крови, мочи, мокроты.

Цефалоспорины III и IV поколения (фортум, максипим),

карбапинемы (тиенам, меронем),

«защищенные» пенициллины (тазоцин),

при необходимости – ванкомицин, аминогликозиды с минимальной нефротоксичностью (нетромицин), антигрибковые препараты (дифлюкан).

Опасно применение антибиотиков, обладающих нефротоксичностью (гентамицин, стрептомицин, канамицин).

Любая инфекция может привести к ОПН, поэтому включают введение жидкости (изотонический раствор хлорида натрия), обильное питье.

При развитии почечной недостаточности огранические белка 0,5-1 г/сут, обильное питье, при задержке жидкости – диуретики, ощелачивающие, противоазотемические препараты (гемодез, кофитол), энтеросорбенты.

Плазмаферез (удаление 1-1,5 л плазмы 2-3 раза в неделю), гемосорбция.

В тяжелых случаях (креатинин более 0,7 мМ/л, нарастании гипокалиемии, снижении суточного диуреза менее 900 мл) – гемодиализ. Некупирующаяся в течение 1-1,5 месяцев ХПН – хронический гемодиализ и трансплантация почки.

При синдроме повышенной вязкости, парапротеинемической коме – плазмаферез (назначается в том числе при кровоточивости, обусловленной гиперпротеинемией – уровень общего белка выше 130-140 г/л, некупируемой в течение 2-3 недель почечной недостаточности.

Гиперкальциемия –адекватная цитостатическая терапия, достаточная гидратация (изотонический раствор – 3-4 л) и форсированный диурез в/в фуросемид 20-40 мгх3 раза в день, максимальная физическая активность, ЛФК, для предупреждения гипокальциемии за 2-3 дня до аредия и 2-3 дня после по 0,5 г раст кальций-форте (Сандоз). Для предупреждения гиперкальциемии и улучшения репарации костных деструкций- в/в бифосфонаты (аредия (памидронат), зомета (золидронат), бондронат (ибандронат) и кальцитонин (миакальцик)). Эти препараты сочетают с периодическим использованием активных метаболитов витамина Д3 – необходим контроль кальция сыворотки и функции почек. Лечение начинается после стойкого ответа на цитостатическую терапию. Доза препарата зависит от выраженности гиперкальциемии – при уровне кальция не более 3 мМ/л внутривенно вводимая доза аредиа составляет 15-30 мг, при 3-3,5 мМ/л – 30-60 мг. Больным с гиперкальциемией 3,5-4 мМ/л назначают 60-90 мг аредиа, выше 4 мМ/л – 90 мг.

Гиперурикемия –милурит 300-400 мг/сут., обильное питье щелочных растворов.

Патологические переломылечатся по общему принципу, при переломе в местах больших опухолевых узлов – хирургический остеосинтез или эндопротезирование.

Синдром сдавления спинного мозга –при компрессии опухолью, исходящей из разрушенного позвоночникаинтенсификация химиотерапии, при неэффективности – хирургическая декомпрессивная ламинэктомия+спондилодез. При сосудистом генезе парапареза процесс обычно необратим.

Множественная миелома: достижения лекарственного лечения XX–XXI веков

Множественная мнелома (ММ) – это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. ММ составляет 1% от всех онкологических заболеваний и немногим более 10% среди всех гемобластозов.
До середины прошлого века лекарственных средств, эффективных при миеломе, не было. До появления алкилирующих агентов средняя продолжительность жизни больных ММ составляла от момента первых симптомов 17 мес, а от начала лечения 7 мес [1].
Успехи противоопухолевой терапии ММ исторически связаны с двумя событиями: во-первых, с синтезом в России сарколизина и одновременно мелфалана (алкерана) – левовращающего изомера сарколизина в Англии в 1953 г., во-вторых, циклофосфана в 1958г.[2–4].

Первое сообщение об успешном применении сарколизина у нескольких больных миеломой было сделано группой сотрудников Российского онкологического центра в 1958 г. [5]. В 1962 г. D.Bergsagel и соавт. сообщили, что мелфалан может вызывать ремиссии у трети больных MM [6]. Сочетание мелфалана с преднизолоном, предложенное R.Alexanian в 1969 г., позволило улучшить результаты лечения MM [2]. Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном (МР) на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией ММ. Эффективность МР-терапии составляет 50–60%, медиана длительности сохранения ответа – приблизительно 2 года, медиана выживаемости – 3–3,5 года[7].Только в последние годы, когда преимущество высокодозного лечения с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) перед использованием химиотерапии в стандартных дозах стало очевидным, показания для МР-проведения МР-терапии изменились. В настоящее время лечение МР в качестве терапии первой линии рекомендуют пожилым больным ММ, которым высокодозное лечение не может быть выполнено [8]. Спустя 50 лет после синтеза мелфалана этот препарат остается одним из основных цитостатических средств для лечения ММ, теперь уже при проведении высокодозного лечения для этапе кондиционирования.

Вторым важным событием в лечении ММ в середине прошлого века стало создание циклофосфана, второго эффективного для лечения ММ алкилирующего агента. Первое сообщение об успешном использовании циклофосфана при ММ было сделано D.Korst в 1964 г. [9]. По своей эффективности циклофосфан не уступает мелфалану и поэтому на протяжении нескольких десятилетий используется для лечения миеломы. В связи с тем что циклофосфан менее миелотоксичен, чем мелфалан, его чаще применяют у больных ММ с лейко- и тромбоцитопениями. Для лечения первичных больных в последнее время сочетание циклофосфана с преднизолоном рекомендуют в тех случаях, когда не планируется высокодозное лечение, особенно пожилым больным с цитопениями. Высокие дозы циклофосфана используют для преодоления лекарственной резистентности после полихимиотерапии (ПХТ) по схеме VAD, а также для мобилизации и сбора ГСК при проведении высокодозной химиотерапии.
С начала 70-х годов были начаты исследования по оценке эффективности многокомпонентной химиотерапии. Предполагалось, что использование ПХТ позволит преодолеть первичную резистентность, повысить непосредстенную эффективность и существенно увеличить выживаемость больных ММ. Различные программы химиотерапии включали эффективные при миеломе алкилирующие препараты (алкеран, циклофосфан, препараты нирозомочевины), антрациклины, винкристин, глюкокортикоиды. Непосредственная эффективность ПХТ оказалась выше МР и составила 60–70%. Однако ПХТ, к сожалению, не улучшила выживаемость больных.


В 1998 г. опубликованы данные сравнительного анализа 27 рандомизированных исследований по сравнению эфффективности МР-терапии и ПХТ. В анализ было включено более 6000 больных ММ. Результаты этого исследования показали более высокую непосредственную эффективность ПХТ – 60% по сравнению с 53,2% при лечении МР и отсутствие разницы в выживаемости при использовании этих двух методов лечения. Медиана выживаемости в обеих группах составила 29 мес [10].


Значительные успехи в лечении ММ, достигнутые за последние 15 лет, связаны с разработкой и введением в клиническую практику принципиально нового метода лечения – высокодозной терапии с последующей трансплантацией аутологичных ГКС. Исследования, проводимые с середины 80–х годов, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности использования высоких доз мелфалана (140 мг/м2 или 200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови или костного мозга. Использование высокодозной химиотерапии (ВДХ) мелфаланом позволяет получить полные ремиссии у 24–75% первичных больных ММ, медиана выживаемости составляет 4–5 лет, а токсическая смертность при этом не превышает 5% [8].
Преимущество ВДХ мелфаланом с трансплантацией аутологичных ГСК перед стандартной ПХТ (VMCP/VBAP) было показано французской группой ученых в рандомизированном исследовании (IFM90). При ВДХ частота достижения полных и истинных полных ремиссий была значительно выше (38%), чем при использовании стандартной ПХТ (14%). Длительное наблюдение за больными показало, что высокодозное лечение улучшает и отдаленные результаты. Семилетняя общая выживаемость оказалась выше (43% против 25%) при ВДХ, как и медиана выживаемости (57 мес против 44 мес). Высокодозное лечение улучшило и бессобытийную выживаемость. Семилетняя бессобытийная выживаемость составила 16% после ВДХ против 8% в контрольной группе, а медиана бессобытийной выживаемости 28 мес по сравнению с 18 мес соответственно [11].
В трех крупных исследованиях по сравнению результатов высокодозной и стандартной (исторический контроль) химиотерапии было подтверждено, что высокодозное лечение с аутотрансплантацией ГСК улучшает отдаленные результаты, увеличивает медиану общей выживаемости на 14 мес и более [12–14].
Современные подходы в лечении ММ предполагают раннее использование ВДХ мелфаланом с последующей аутотрансплантацией периферических ГСК. ВДХ обычно рекомендуют для лечения первичных больных моложе 60–65 лет [8]. При планировании ВДХ индукционный этап начинается с проведения 3–4 курсов ПХТ по схеме VAD. Затем проводится мобилизация и сбор периферических ГСК. Это осуществляется путем внутривенного введения циклофосфана в дозе 4–6 г/м2 с последующим назначением колониестимулирующих факторов (G-CSF или GM-CSF). После сбора СD34+-клеток методом повторных цитаферезов осуществляется собственно этап высокодозного лечения.
Другой подход, позволивший увеличить частоту полных ремиссий при ММ, заключается в проведении повторных курсов ВДХ с трансплантацией аутологичных ГСК после каждого курса химиотерапии (тандемная трансплантация).
В рандомизированном исследовании (IFM94), проведенном во Франции, было установлено, что повторная ВДХ с тандемной аутотрансплантацией ГСК улучшает и отдаленные результаты лечения. Семилетняя общая выживаемость составила после первой ВДХ 21% и 42% после повторного курса химиотерапии. Семилетняя бессобытийная выживаемость также была вдвое выше после повторной ВДХ (20% против 10%) [15].
Исследование по сравнению эффективности повторной ВДХ с аутотрансплантацией ГСК и стандартной химиотерапией (исторический контроль) проведены исследовательской группой из Арканзаса. Результаты этого исследования показали, что независимо от прогностических факторов общая выживаемость больных ММ после повторной ВДХ с тандемной трансплантацией ГСК значительно лучше, чем при использовании химиотерапии в стандартных дозах. При двойной высокодозной терапии с аутотрансплантацией ГСК медиана общей выживаемости не достигнута после 9 лет наблюдения в группе больных с благоприятным прогнозом и составила 4,8 года в группе больных с неблагоприятными прогностическими признаками. При использовании стандартной химиотерапии медиана общей выживаемости составила 3,6 года [16].
В настоящее время повторная ВДХ с двойной аутотрансплантацией ГСК при ММ не рассматривается в качестве стандартной терапии первичных больных. Одни авторы рекомендуют использование этого метода лечения у первичных больных ММ с интервалом между курсами ВДХ 3–6 мес. По мнению других, повторную ВДХ с тандемной аутологичной трансплантацией ГСК следует проводить больным, хорошо ответившим на первую ВДХ, в том случае, если рецидив наступил через 2 года и более. Однако сбор ГСК рекомендуется выполнять у всех больных ММ, которым планируется ВДХ, для двух трансплантаций, если это возможно [8].
Высокодозное лечение при ММ все же не предотвращает развитие рецидивов. С целью контроля минимальной остаточной болезни для поддержания ремиссии после ВДХ назначается интерферон-a (ИФН-a). D.Cunningham и соавт. показали, что назначение ИФН-a в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю удлиняет медиану выживаемости, свободной от прогрессирования до 42 мес по сравнению с 27 мес в контрольной группе без лечения [17]. B.Bjorkstrand и соавт. в ретроспективном анализе было показано, что назначение ИФН-a после ВДХ не только удлиняет выживаемость, свободную от прогрессирования, на 9 мес, но и увеличивает почти на 2, 5 года общую выживаемость [18].
С 1983 г. для лечения ММ применяется ВДХ с аллогенной трансплантацией костного мозга (ТКМ). Двадцатилетний мировой опыт применения ВДХ с аллогенной ТКМ свидетельствует о высокой эффективности метода, позволяющего получить полные ремиссии у 30–60% больных MM [19, 20]. При выполнении аллогенной ТКМ в начальной стадии миеломы у одной трети пациентов, достигших полной ремиссии, отсутствуют признаки прогрессирования болезни после 6 лет наблюдения [21]. Однако возможности выполнения аллогенной ТКМ ограничены, она выполняется только пациентам моложе 50 лет, имеющим HLA идентичного сиблинга. Реально ее удается произвести лишь у 5–10% больных миеломой. Смертность остается очень высокой (20–30%), главным образом из-за инфекционных осложнений и развития болезни трансплантат против хозяина [8].
Благодаря значительным успехам в фундаментальных исследованиях, посвященных биологии ММ, на рубеже XXI века появились новые эффективные лекарственные препараты. Целый ряд лекарственных средств разработан на основе воздействия на целенаправленные механизмы, посредством которых регулируется рост миеломных клеток и их апоптотическая смерть, состояние микроокружения костного мозга, межклеточная передача сигналов в миеломные клетки. К наиболее перспективным лекарственным препаратам, проходящим клинические испытания при ММ, относятся: талидомид, велькаде (бортезомид) и тризенокс. Талидомид был разработан в начале 50-х годов прошлого века как седативное средство, в 1961 г. препарат был запрещен для клинического использования из-за выраженного тератогенного действия. S.Singhal и соавт. в 1999 г. впервые опубликовали данные об эффективности талидомида у рефрактерных больных ММ [22].
К настоящему времени проведено несколько исследований II фазы клинических испытаний, подтвердивших высокую эффективность талидомида у больных рефрактерной миеломой и при развитии рецидивов. Установлено, что препарат может вызывать частичную ремиссию приблизительно у трети больных. Время достижения ответа короткое и составляет приблизительно 2 мес. Медиана выживаемости не менее 1 года. Дозы талидомида, использованные в исследованиях, были в пределах от 200 до 800 мг, в большинстве испытаний эффект наступал при назначении дозы в пределах 400 мг [23]. В исследованиях in vitro был показан синергизм дексамегазона и талидомида. В нескольких европейских исследованиях подтверждена эффективность сочетания талидомида с дексаметазоном. Снижение уровня парапротеина на 50% и более отмечено у половины больных рефрактерной миеломой или в рецидиве. При этом медиана общей выживаемости составила 27 мес, а медиана выживаемости свободной от прогрессирования – 12 мес [23]. В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности талидомида и дексаметазона с различными химиопрепаратами. При использовании сочетания этих препаратов у больных с рефрактерным течением болезни или при развитии рецидивов частота достижения частичных ремиссий составляет приблизительно 60%, а медиана общей выживаемости – 18мес[23].
В последние годы опубликованы результаты применения талидомида с дексаметазоном у первичных больных ММ, свидетельстующие о высокой эффективности этого лечения. Показано, что сочетание талидомида с дексаметазоном эффективно у 60–70% первичных больных. Отсутствие миелосупрессивного воздействия талидомида позволяет быстро и эффективно при использовании только G-CSF провести сбор аутологичных ГСК [24].
Из побочных эффектов талидомида следует обратить внимание на сонливость, нейротоксичность, отеки, запоры, слабость, головокружения, тромбозы глубоких вен [7].
Механизм действия талидомида при ММ до конца не ясен. Известно, что этот препарат оказывает антиангиогенное действие, снижая продукцию факторов роста сосудистого эндотелия (VEGF) и основного фактора роста фибробластов (bFGF), стимулирующих неоваскуляризацию костного мозга. Талидомид непосредственно ингибирует рост и выживаемостъ миеломных клеток, ингибирует секрецию IL-6, IL-10 и TNF-a, снижает экспрессию молекул адгезии миеломными клетками и клетками стромы костного мозга, индуцирует апоптоз миеломных клеток. Кроме того, препарат стимулирует пролиферацию цитотоксичных T-клеток и индуцирует секрецию этими клетками интерферона-g и ИЛ-2, а также активирует NK-клетки, т.е. оказывает иммуномодулирующий эффект [7].
Велькаде (бортезомид, PS-341) является вторым перспективным препаратом для лечения ММ [8]. Велькаде относится к ингибиторам протеосом. Протеосомы представляют собой комплекс ферментов, регулирующих деградацию внутриклеточных белков, вовлеченных в различные клеточные процессы: контроль клеточного цикла, выживаемость клеток, опухолевый рост, ангиогенез, экспрессия молекул адгезии, продукция цитокинов, прежде всего ИЛ-6. Велькаде связывается с протеосомами и ингибирует их функцию, прерывает различные пути, которые ведут к росту и пролиферации миеломных клеток и вызывает их апоптотическуюгибель[25].
Во II фазе клинических испытаний Велькаде у больных с рецидивами и рефрактерной ММ показана эффективность препарата. У 35% пациентов получен эффект (минимальный эффект + полная ремиссия + частичная ремиссия) и в 59% случаев достигнута стабилизация. В исследование вошли 202 больных, в среднем получивших 6 программ химиотерапии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12 мес, медиана общей выживаемости – 16 мес, по сравнению с историческим контролем в аналогичной группе – 6–9 мес. Переносимость препарата была удовлетворительной. Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость, тошнота, диарея, тромбоцитопения, периферическая нейропатия, запоры, лихорадка, рвота [26]. Тризенокс (триоксид мышьяка) – противоопухолевое средство с уникальным механизмом действия. Тризенокс ингибирует ангиогенез, активирует клетки киллеры, вызывает апоптоз миеломных клеток. Апоптотический эффект тризенокса, как было показано в исследованиях in vitro, может быть усилен при добавлении аскорбиновой кислоты, снижающейуровень глютатиона [27].

В I фазе клиничеких испытаний при использовании триоксида мышьяка у больных ММ, резистентных к химиотерапии и рецидивами объективный ответ был получен в 30% случаев, стабилизация болезни достигнута у 14–68% больных. Лечение переносилось удовлетворительно, основным проявлением токсичности была лейкопения и нейтропения. Сочетание триоксида мышьяка с аскорбиновой кислотой повысило эффективность до 48%, у 38% больных получена стабилизация [8].Благодаря достижениям в противоопухолевой терапии, внедрению новых медицинских технологий, удалось увеличить продолжительность жизни больных миеломой с 17 мес до 4–5 лет. Однако заболевание остается неизлечимым. Поэтому важно использование лекарственных средств, улучшающих качество жизни больных и, прежде всего, направленных на предотвращение и лечение костных осложнений. Значительные успехи в лечении костных осложнений при миеломе достигнуты благодаря синтезу и внедрению в широкую практику бисфосфонатов, обладающих способностью подавлять костную резорбцию, индуцированную опухолью. Адсорбируясь на минеральном костном матриксе, бисфосфонаты препятствуют его резорбции остекластами. Кроме того, эти препараты непосредственно ингибируют остеолитическую активность остеокластов и уменьшают их выживаемость. Поэтому бисфосфонаты являются препаратами выбора для лечения гиперкальциемии, вызванной литическим поражении костей при опухолях [28]. Эффективность памидроната (аредиа) – амино-бисфосфоната II поколения – была оценена в рандомизированном двойном слепом исследовании [29]. B группе больных ММ, получавших памидронат, значительно реже возникали оссалгии и требовались анальгетики, вдвое реже развивались костные осложнения, включая переломы костей и гиперкальциемию. Назначение памидроната существенно удлиняло интервал до развития первого костного осложнения.Из ныне существующих бисфосфонатов наиболее высокой активностью в отношении ингибирования костной резорбции обладает бисфосфонат III поколения – золедронат (зомета) [30]. Результаты клинических испытаний свидетельствуют о равной эффективности памидроната и золедроната в воздействии на частоту развития костных осложнений [24]. В лечении опухолевой гиперкальциемии золедронат показал достоверное преимущество перед памидронатом [28]. С учетом данных рандомизированных исследований, накопленного опыта бисфосфонаты рекомендуются всем больным миеломой с литическими поражениями костей [8].Таким образом, с середины прошлого века в лечении ММ удалось достичь значительных успехов благодаря синтезу алкилирующих препаратов, новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств, бисфосфонатов, внедрению в клиническую практику ВДХ с трансплантацией аутологичных ГСК.

Литература
1. Osgood EE. Cancer Chemother Rep 1960; 9: 1–10.
2. Alexanian R, Bonnet J, Gehan E et al. Cancer 1972; 30: 382–9.
3. Amold H, Bourseaux F, Brock N. Nature 1958; 181: 31.
4. Bergel F, Stock JA. Ann Rep Brit Emp Cancer Campaign 1953; 31: 607.
5. Blokin N, Larionov L, Perevodchikova N et al. N Ann N Y Acad Sci 1958; 68: 128–32.
6. Bergsagel DE, Sprague CC, Austin C et al. Cancer Chemother Rep 1962; 21: 87–99.
7. Myeloma/Ed J Mehta S.Singal. Martin Dunitz LTD, 2002.
8. Durie BGM, Kyle R, Belch A et al. Initial Recommendations International Myeloma Working Group. A Publication of International Myeloma Foundation 2003.
9. Korst DR, Clifford GO, Fowier WM et al. JAMA 1964; 189: 758–62.
10. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednison as treatment for multiple myeloma: an overiew of 6,633 patients from 27 randomized trials. myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol 1998; 16 (12): 3832–42.
11. Harousseau J-L, Attal M. Hematology J 2003; 4 (suppl. 1): 10.1.1.
12. Barlogie B, Jagammath S, Vesole D et al. Blood 1997; 89: 789–93.
13. Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E et al. Blood 2000; 95: 7–11.
14. Palumbo A, Triolo S, Argetin C. Bood 1999; 94: 1248–53.
15. Attal M, Harousseau J-L, Facon Th et al. Hematology J 2003; 4 (suppl. 1): 10–21.
16. Tricot G, Barlogy B. J Autologous Blood and Marrow Transplantation. Proc. of the Tenth International Symposium. Dallas, Texas. Ed. by K.A.Dicke, A.Keating. Carden Jennings Publishing Co., Ltd. 2001; 473–9.
17. Cunningham D, Powles R, Malpas J et al. Br J Haematol 1998; 102: 195–202.
18. Bjorkstrand B, Svensson H, Goldschmidt H et al. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 511–5.
19. Cancer: prineiples and practice pf oncology. Ed. VT.DeVita, S.Hellman, S.A.Rosenberg. 6-th ed. Philadelphia-Baltimor – New York-London-Buenos Aires - Hong Kong – Sydney – Tokyo: Lippincott Williams&Wikins, 2001.
20. Gahrton G, Svensson H, Cavo V et al. In: Autologous Blood and Marrow Transplsntation. Proc. Of Tenth International Symposium. Dallas, Texas. Ed. by K.A.Dicke, A,Keating. Carden Jennings Publishing co., Ltd. 2001; P. 480–5.
21. Gahrton G, Tura S, Ljungman P et al. J Clin Oncol 1995; 13: 1312–22.
22. Singhal S, Mehta J, Desidan KR et al. N engl J Med 1999; 341: 1565–71.
23. Dimopoulos MA. Hematology J 2003; 14 (Suppl. 1): S. 3.
24. Rajkumar SV, Hayman SR, Gertz MA et al. Blood 2001; 98 (suppl.): 879a. Abst. 3525.
25. Adams J. Haematology 2003; 70 (4): 265.
26. Ricardson P, Barlogie B, Berenson J et al. ASH 2002; Abstr. 385.
27. Boise L, MeCafferty J, Bahlis N et al. Haematology 2003; 70 (4): 266.
28. Major P, Lortholary A, Hon J et al. J Clin Oncol 2001; 19: 558–67.
29. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L et al. Semin N Еngl J Med 1996; 334: 488–93.
30. Green JR, Muller K, Jaeggi DA et al. J Bone Miner Res 1994: 9: 745–51.
31. Rosen LS, Gordon D, Antonio BS et al. Canser J 2001; 7: 377–87.

 

/media/onkology/04_01/36.shtml :: Wednesday, 21-Dec-2005 21:22:46 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster





<== предыдущая лекция | следующая лекция ==>
ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ. | МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ. Множественная мнелома (ММ) – это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками

Дата добавления: 2015-08-17; просмотров: 197. Нарушение авторских прав


Рекомендуемые страницы:


Studopedia.info - Студопедия - 2014-2019 год . (0.003 сек.) русская версия | украинская версия