Седативно-снотворные средства

В эту группу лекарственных препаратов входят вещества, оказываю-щие успокаивающее действие, и вещества со снотворным эффектом. Однако чаще всего речь идёт лишь о более или менее выраженном прояв-лении этих видов активности. Практически все седативные средства вызы-вают сонливое состояние, а снотворные средства являются одновременно и успокаивающими.

Сон – это одна из самых загадочных форм высшей нервной деятель-ности. Точного представления о роли сна в жизни животных пока не получено, но спят все животные. Известно, что сон включает две основные фазы, которые называют «медленным» или ортодоксальным сном и «быстрым» или парадоксальным сном. Во время быстрого сна спящий человек видит сновидения, у него через закрытые веки можно видеть движение глаз. Чередование фаз сна циклично: быстрый сон следует за медленным; каждый цикл занимает от 90 до 100 мин, причём в каждом следующем цикле сокращается время, занимаемое фазой медленного сна, и увеличивается время быстрого сна.

Во время сна большая часть нейронов ЦНС находится в заторможен-ном состоянии и понятно, что в регуляции сна принимают участие как нейроны возбуждения, так и нейроны торможения. В соответстви с этим лекарственные средства со снотворным эффектом могут быть антагонис-тами нейромедиаторов возбуждения или агонистами нейромедиаторов торможения или же антагонистами или агонистами других естественных лигандов, участвующих в функционировании синапса торможения.

Бороться с бессонницей можно с помощью препаратов, которые блокируют работу основной части нейронов головного мозга, но такой эффект оказывается далеким от состояния настоящего сна, поскольку фаза быстрого сна включает активацию отдельных групп нейронов. После ночи, проведенной в медикаментозном сне, человек чаще всего не чувствует себя отдохнувшим, долго выходит из сонного состояния, у него вырабаты-вается привыкание к использованию таких лекарственных средств.

Одним из нейромедиаторов, принимающих участие в функциониро-вании ЦНС, является гистамин. Сейчас уже известно, что гистамин-эргические нейроны расположены в небольшой области гипоталамуса, но их нервные окончания проходят во все отделы головного мозга, поэтому у них много функций. В ЦНС гистамин уменьшает продолжительность ортодоксальной фазы сна, облегчает пробуждение, стимулирует двигатель-ную активность и половое поведение, подавляет восприятие боли, усиливает жажду. Гистамин действует не только через синапсы, но и через так называемые открытые нервные окончания, а при поступлении в межклеточную жидкость он действует как гормон, участвуя в развитии воспалительных процессов.

Первые антигистаминные препараты использовались как раз для лечения воспалений, связанных с аллергическими реакциями, однако при этом было обнаружено, что они оказывают мягкое снотворное действие. Такой побочный эффект у противовоспалительных средств был нежела-тельным и в конце концов были получены противоаллергические средства, у которых снотворное действие было минимальным. В качестве примера можно привести структуры одного из первых антиаллергических средств с побочным снотворным действием димедрола (дифенгидрамин, бенодрил) и двух современных средств – супрастина (хлоропирамин) и лоратадина (кларитин), у которых снотворный эффект сильно ослаблен. Лоратадин не преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает привы-кания, а его антиаллергическое действие продолжается около 24 ч.

Депрессивное состояние, которым сопровождается антиаллергическое действие димедрола и супрастина, значительно усиливается алкоголем, поэтому употребление спиртных напитков при использовании этих препаратов должно быть исключено.

В ряду структурных аналогов димедрола были также найдены препа-раты с более ярко выраженным снотворным эффектом. В качестве примера можно привести доксиламин (донормил) – единственное безрецептурное синтетическое снотворное средство:

У доксиламина сохраняется противовоспалительное действие, он является блокатором Н₁-рецепторов и антагонистом ацетилхолина в М‑холинорецепторах, благодаря чему у него есть и хороший седативный эффект. Доксиламин повышает качество и продолжительность сна, не изменяя распределение по его фазам во времени. Длительность действия от 6 до 8 ч.

К препаратам с более выраженным седативным действием относится большое число природных и синтетических соединений с заметно разли-чающимися спектрами активности. Широко распространённые классифи-кации лекарственных препаратов этого типа в значительной мере связаны с продвижением новых препаратов на рынок лекарственных средств.

Так, например, нейролептики (раньше их называли большими транк-вилизаторами) угнетают эмоциональные и поведенческие реакции, не затрагивая работу сознания. Они купируют психические расстройства (бредовые состояния, галлюцинации), т.е. являются антипсихотическими средствами (см. с. 95).

Транквилизаторами называют вещества, подавляющие связанные с опасностью чувства страха, напряжённости, тревоги, беспокойства. Их применяют для лечения неврозов и невротических расстройств. Бред, галлюцинации и другие психотические расстройства эти препараты не снимают.

Антидепрессанты увеличивают содержание в нервных окончаниях медиаторных аминов за счёт ингибирования моноаминоксидаз, регули-рующих их содержание в организме, или скорости их ресорбции (обрат-ного захвата) пресинаптической мембраной.

Есть и другие более узкие определения лекарств этой группы (анксио-литики, релаксанты и др.). В частности, к анксиолитическим средствам относят препарат афобазол, представляющий собой производное 2‑меркаптобензимидазола:

Точных данных о механизме действия этого соединения пока нет, однако известно, что его активность не связана с рецептором ГАМК-эргического синапса.

Действие седативных средств в отличие от транквилизаторов не сопровождается миорелаксацией, атаксией, сонливостью; их применяют при мягких невротических состояниях. Это, прежде всего, препараты на основе лекарственных растений (валерианы, пассифлоры, пустырника) и комплексные препараты (валокордин, валоседан). Можно также назвать здесь и бромиды калия и натрия, которые сохранили своё значение в качестве успокаивающих и противосудорожных средств.

В общем случае к этой группе можно было бы отнести и многие наркотические средства, но у этих соединений на первый план выходит другое проявление психоактивности.

Одним из первых синтетических седативных средств стал мепробамат (мепротан), относящийся к миорелаксантам. Он вызывает расслабление скелетной мускулатуры через воздействие на ЦНС (трубочный кураре действует на двигательные концевые пластины периферической нервной системы), а статус мускулатуры и активность ЦНС взаимосвязаны. Мепро-бамат был получен в результате оптимизации структуры первых соедине-ний, у которых был выявлен этот тип активности – ариловых эфиров глицерина, среди которых выделялся о -толиловый эфир глицерина – мианезин:

Практическому использованию мианезина мешала его высокая гепатотоксичность. Было установлено, что это связано с его превращением в соответствующий альдегид в результате реакции дегидрирования. Хоро-шим способом защиты концевой гидроксиметильной группы от дегидриро-вания оказался перевод мианезина в соответствующий карбамат (гидро-лазы не катализируют гидролиз эфиров карбаминовых кислот). В ходе изучения зависимости активности от строения было также установлено, что миорелаксантная активность сохраняется при переносе арилокси-группы во второе положение глицеринового фрагмента, например, такую же активность имеет 2-фениловый эфир 1,3-бис-(карбамоил)глицерина:

Дальнейшая оптимизация структуры таких бис-карбаматов с заменой ароматического остатка гидрофобными алифатическими группами привела к 1,3-бис-(карбамоилокси)-2-метил-2-пропилпропану (мепробамату). Исходным соединением для его получения является 1-пентен, с которым сначала проводят реакцию гидроформилирования (оксосинтез), протекаю-щую с образованием в качестве одного из продуктов 2‑метилпентаналя:

Затем проводят взаимодействие 2‑метилпентаналя с формальдегидом, в ходе которого идёт присоединение формальдегида по схеме реакции альдольной конденсации и восстановление формальдегидом карбонильной группы в образующемся гидроксиметилзамещённом альдегиде. Получен-ный таким способом 2-метил-2-пропилпропан-1,3-диол переводят в бис-карбамат действием карбамоилхлорида (цианат натрия с хлористым водородом) и получают мепробамат:

Важная особенность фармакологической активности мепробамата состоит в том, что его действие направлено только на состояние пере-возбуждения. Человек в нормальном психическом состоянии практически не почувствует его присутствия в организме. Длительное (с конца 50-х годов ХХ века) использование этого медикаментозного средства показало его безопасность и эффективность.

Большая группа седативно-снотворных средств представлена барбиту-ратами общей формулы:

,

где R¹ и R² означают алкильные, циклоалкильные и арильные группы. В сумме они должны иметь от четырёх до двенадцати атомов углерода, причём для получения снотворного эффекта ни один из радикалов не может быть представлен метильной или бензильной группой.

Впервые барбитуровая кислота была получена при конденсации мало-нового эфира с мочевиной в присутствии алкоголята:

Более гладко протекает реакция производных малоновой кислоты с дициандиамидом. Так, например, при получении фенобарбитала (люми-нала) сначала по реакции, протекающей по схеме сложноэфирной конденсации (реакция Кляйзена), из бензилцианида и диэтилкарбоната синтезируют 2-фенилцианоацетат:

Затем это соединение алкилируют этилбромидом в присутствии алкоголята:

и конденсируют полученный 2-фенил-2-цианобутират с дициандиамидом:

Гидролиз продукта циклизации с отщеплением аммиака и циановой кислоты приводит к образованию фенобарбитала:

Циклогексенилэтилбарбитуровую кислоту (циклобарбитал) получают по аналогичной схеме:

Растворимые в воде натриевые соли барбитуратов, в частности, этаминал-натрий (нембутал) и особенно его тиоаналог тиопентал-натрий, используют для парентерального введения:

Этаминал-натрий Тиопентал-натрий

Они представляют собой мощные седативные (успокаивающие) средства, причём нембутал применяют преимущественно в качестве проти-восудорожного средства, тогда как тиопентал-натрий можно использовать в качестве внутривенного обезболивающего. По многим показателям он близок к наркотикам, но применять этот препарат могут только опытные наркологи, так как у него очень ярко выражен эффект синергизма с этило-вым спиртом. Кроме того, у тиопентал-натрия эффективная лекарственная доза близка к значению начальной токсической дозы (ЛД_0-10).

Действие барбитуратов основано на связывании с пуриновым рецеп-тором ГАМК-эргического синапса. При этом в отличие от естественного лиганда (аденозина) барбитурат не препятствует структурной перестройке участвующего в открывании хлорного канала белка. Кроме того, показано, что барбитураты являются антагонистами глютаминовой кислоты в соответствующих рецепторах и в соответствии с этим они также блоки-руют прохождение сигнала возбуждения в центральной нервной системе. Основным недостатком барбитуратов является невысокая терапевтическая широта и заметная гепатотоксичность. Кроме того, некоторые из этих препаратов могут использоваться как наркотики.

Антагонистом барбитуратов является препарат с аналептической активностью бемегрид (имид 3-метил-3-этилглутаровой кислоты):

Его применяют при передозировке барбитуратов и в качестве средства, стимулирующего дыхание. Этот препарат по многим показа-телям превосходит кордиамин и камфору.

В настоящее время самое широкое распространение в качестве снотворных средств, транквилизаторов и антидепрессантов получили производные бензодиазепина. Фармакологическая активность у первого соединения этого ряда была обнаружена случайно. В лаборатории фармпрепаратов швейцарской компании Roche проводились опыты по изучению транквилизаторов из группы бензооксадиазепинов. Для синтеза соединений этого ряда использовалась реакция оксимов замещённых аминофенонов с хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии оснований:

Отправной точкой для этих исследований послужила структура имипрамина – одного из первых синтетических антидепрессантов с мягким психостимулирующим действием, который был получен при исследовании структурных аналогов димедрола (см. с. 32):

С целью приближения строения бензооксадиазепинов к имипрамину предполагалось получить соединение с фенильной группой в качестве остатка R и аминометильной группой в качестве остатка R². Однако после проведения реакции оксима аминобензофенона с хлорангидридом диметиламиноуксусной кислоты было получено неактивное соединение, оказавшееся производным хиназолин-3-оксида, которое образовалось в результате циклизации с ацилированием атома азота оксимной группы:

Работы в этом направлении были прекращены, но через некоторое время была проведена дополнительная проверка синтезированных в ходе экспериментов веществ, и одно из соединений, полученных в другой серии опытов, было направлено на испытания и показало очень хорошую фарма-кологическую активность. Оказалось, что для синтеза этого вещества с метиламинометильной группой использовали альтернативный способ: реакцию метиламина и продукта циклизации оксима 2‑аминобензофенона с хлорацетилхлоридом. Взаимодействие на первой стадии привело, как было показано выше, к образованию хлорметилзамещённого хиназолин-3-оксида:

Однако замещение атома хлора на метиламинную группу в этом соединении протекает с перегруппировкой и продуктом реакции на сле-дующей стадии становится 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3 Н -1,4-бензо-диазепин-4-оксид (хлордиазепоксид, либриум, элениум, клозепид и т.д.). Реакция идёт, очевидно, по схеме аминолиза с разрывом связи между N‑оксидным атомом азота и атомом углерода с хлорметильной группой с последующим алкилированием атома азота в образовавшейся оксимной группе хлорметильным остатком:

Общим способом получения бензодиазепиновых соединений стало взаимодействие 2-аминобензофенонов с эфирами глицина. Так, например, эффективный транквилизатор феназепам получают в результате цикли-зации 2‑амино-5-бром-2´-хлорбензофенона с этиловым эфиром глицина:

В качестве других примеров соединений этого ряда можно назвать мягкий транквилизатор диазепам (сибазон, седуксен) и нитразепам с ярко выраженным снотворным эффектом:

Седуксен Нитразепам

Действие бензодиазепинов основано на облегчении прохождения сигнала торможения в ГАМК-эргическом синапсе за счёт связывания их с диазепиновым рецептором, т.е. эти соединения занимают сайт связывания эндозепина, но не мешают структурной перестройке белков хлорного канала при действии на них нейромедиатора торможения. Как и в случае барбитуратов, которые являются антагонистами естественного лиганда пуринового рецептора, отсутствие препятствия для структурной пере-стройки после связывания с ГАМК сокращает время срабатывания сигнала торможения и исключает возможность отхода ГАМК от рецептора до открывания хлорного канала.

К бензодиазепиновым соединениям относится также грандаксин (тофизопам) с успокаивающим действием без снотворного эффекта:

У этого соединения прослеживается определённое структурное сход-ство с одним из алкалоидов опиума – папаверином, относящимся к изохинолиновым алкалоидам:

Папаверин Дротаверин

Папаверин представляет собой спазмолитическое средство, понижаю-щее тонус и сократительную активность гладких мышц. Более сильным и более продолжительным спазмолитическим действием отличается его синтетический аналог енаминный дротаверин (но-шпа).

4. Нейростимуляторы и конвульсанты

Эта группа психоактивных соединений взаимодействует с медиатор-ными системами мозга, в работе которых принимают участие как нейроме-диаторы возбуждения (глютаминовая кислота, ацетилхолин, норадреналин, дофамин), так и нейромедиаторы торможения (ГАМК, глицин). Нейро-стимуляторы и конвульсанты активируют психическую и физическую активность организма, т.е. их можно рассматривать как психомоторные стимуляторы.

Одним из самых известных психостимуляторов является действующее начало зёрен кофе, орехов кола, листьев чайного дерева, чая матэ – кофеин (триметилксантин):

Менее активные диметилксантины (теобромин и теофиллин) содер-жатся в бобах какао. Кофеин связывается с пуриновым рецептором ГАМК-эргического синапса, блокируя прохождение сигнала торможения, кроме того, он понижает активность фосфодиэстеразы и вследствие этого повы-шает уровень циклического аденозинмонофосфата, что, в конце концов, приводит к повышению уровня аденозинтрифосфата (АТФ) и интенсифи-кации клеточного метаболизма.

Кофеин снимает сонливость, улучшает умственную и физическую работоспособность, ослабляет ощущение усталости, однако большие дозы кофеина могут привести к нервному истощению.

Антагонистом глицина в синапсах торможения нейронов спинного мозга является алкалоид из рвотного ореха (Strichnos nux vomica) – стрихнин с токсичностью (ЛД₅₀) менее 1 мг/кг:

В лекарственных дозах стрихнин можно было бы использовать как общее тонизирующее средство; он помогает при некоторых формах параличей, при гипотонии и в других случаях, в частности, стрихнин раньше использовали в качестве антидота при отравлении барбитуратами, однако более всего он известен как зооцид.

Большая группа нейростимуляторов представлена фенилэтилами-нами. Эти соединения являются структурными аналогами норадреналина и дофамина, но отличаются от этих нейромедиаторов отсутствием гидрок-сильных групп в ароматическом ядре. Предполагается, что возможность их взаимодействия с адренорецепторами и дофаминовыми рецепторами ограничена этой структурной особенностью, так как две гидроксильные группы этих нейромедиаторов, судя по всему, предназначены для связы-вания с ионом металла, входящим состав активного центра рецептора (этим металлом может быть кальций). Показано, что в присутствии фенил-этиламинов повышается концентрация дофамина и норадреналина в синаптической щели, что может быть следствием как блокировки обратного захвата их пресинаптической мембраной, так и высвобождением их из соответствующих везикул, при этом более вероятным считается первый механизм биологической активности. Максимальной эффектив-ностью отличаются β-аминоалкильные фенильные производные с амино-группой у вторичного атома углерода, относящиеся к вторичным и третич-ным аминам. Они гораздо более устойчивы к действию инактивирующих эти вещества трансаминаз, которые предназначены для поддержания нормальной для данного организма концентрации медиаторных аминов. В отличие от холинэргического синапса, где инактивация нейромедиатора осуществляется путем разложения нейромедиатора в результате гидролиза при катализе холинэстеразой, в нервном окончании адренэргических и дофаминэргических синапсов действие переданного аминными медиато-рами сигнала прекращается в результате их ресорбции (обратного захвата) пресинаптической мембраной с участием соответствующих транспортных белков. Это процесс, очевидно, и блокируют фенилалкиламины.

Более всего в ряду аминных нейростимуляторов известен 1-фенил-2-аминопропан (фенамин, амфетамин). Соли его правовращающего изомера декстроамфетамина до настоящего времени используются в качестве психостимулятора и средства для улучшения настроения. Пролекарством пролонгированного и более мягкого действия является лиздексамфетамин (вивансе), представляющий собой ацилированный лизином декстро-амфетамин:

Аналог амфетамина с вторичной аминной группой – первитин использовался только как наркотик:

Фенамин и первитин представляют собой стимуляторы центральной нервной системы. Они вызывают сужение сосудов, усиливают сокращения сердца, ослабляют ощущение усталости, повышают работоспособность, уменьшают потребность в сне, подавляют чувство голода и ускоряют наступление чувства насыщения. Однако длительное использование и неправильная дозировка могут привести к обратному эффекту.

Фенамин стал одним из первых допингов, вследствие чего присутст-вие фенилалкиламинов в крови спортсменов контролируется очень строго. Длительное применение фенамина может привести к истощению нервной системы и другим серьёзным нарушениям течения физиологических процессов. Тем не менее, многие структурные аналоги фенилэтиламина применяются в качестве антидепрессантов и средств для снятия бронхоспазма (бронхолитиков):

В растениях семейства эфедровых содержится алкалоид эфедрин, близкий по строению к норадреналину и амфетамину

Это соединение стимулирует работу адренэргических синапсов с a- и b-адренорецепторами. По лекарственному действию эфедрин близок к фенамину, но действует намного мягче. Его присутствие в организме спортсменов также не допускается, за исключением тех случаев, когда они больны астмой. Эфедрин применяют для лечения приступов астмы и насморка, так как вызываемое им сужение сосудов при действии на воспалённую слизистую оболочку носовой полости и бронхов уменьшает отёчность и открывает путь вдыхаемому воздуху. Однако следует учиты-вать, что эфедрин и аналогичные препараты действуют не на болезнь, а на её симптомы. Вирусное заболевание (грипп, аденовирусные инфекции) от этого не проходит и, несмотря на облегчение, больные остаются заразными. Эфедрин используют также при оперативных вмешательствах для того, чтобы уменьшить потерю крови за счёт сужения сосудов. В качестве средств для лечения насморка более широкое распространение получили используемые для наружного применения производные имид-азолина: нафтизин и галазолин (називин и др.):

Нафтизин Галазолин

Их получают по реакции нитрилов с этилендиамином, например, по схеме:

В природе встречаются растения (в Йемене кустарник Qat), в кото-рых содержатся аминокетоны, образующиеся при окислении эфедрина и его аналогов по гидроксильной группе, например, катинон и меткатинон:

Катинон Меткатинон

В отличие от эфедрина они действуют в основном на нейроны центральной нервной системы, вызывая эйфорический эффект.

5. Местные и общие анальгетики

Боль – это ощущение, которое испытывал каждый, но чёткое опре-деление ему подобрать очень трудно. Медики различают три вида боли – острую (послеоперационную, травматическую), хроническую (воспаление, артриты) и неизлечимую (повреждения нервных отростков, метастази-рующий рак). Боль представляет собой нормальную реакцию организма на болезненные состояния, на достижение какой-либо функциональной системой её физиологических пределов. Повреждения клеточных мембран приводят к высвобождению из цитозоля метаболитов, внутриклеточных веществ и специальных предназначенных для сигнализации о неблагопо-лучном состоянии соединений, которые воздействуют на соответствующие сенсорные системы, передающие сигналы о разрушении или повреждении клеток в ЦНС.

Организм должен также реагировать на вещества, которые могут взаимодействовать с белками и нуклеиновыми кислотами, переводя их в производные, которые уже не могут выполнять свойственные им функции. Такими веществами являются сильные кислоты и основания, соединения с ацилирующей и алкилирующей способностью. Опаснее всего в этом ряду алкилаторы, поскольку вызванные ими превращения белков и нуклеино-вых кислот необратимы. Для сигнализации о вхождении в контакт с такими веществами живая природа приспособила химические сенсоры – клетки с интегрированными в мембрану реакционноспособными белками, которые претерпевают структурные перестройки вследствие превращения находящихся на внешней сфере аминогрупп, карбоксилатных групп и сульфгидрильных групп. Эти структурные перестройки приводят к выделению в интерстициальную жидкость соответствующих нейромедиа-торов или же открывают пути для диффузии ионов натрия и калия и к изменению мембранного потенциала сенсорных клеток. К сожалению, эти сигнализаторы химической опасности несовершенны. Многие токсичные и мутагенные алкилаторы (бромацетаты, метилбромид, метилиодид, диметилсульфат, 2-хлорэтилсульфиды и 2‑хлорэтиламины и др.) практи-чески не ощущаются на коже или на слизистых оболочках до тех пор, пока вызванные ими превращения не приведут к гибели клеток. И все же многие алкилаторы (например, бензилгалогениды, акролеин, хлорацето-фенон) оказывают сильное болевое или раздражающее действие.

Гиппократ определил боль, как «сторожевого пса здоровья». Т.е. боль – это обязательный отклик на болезненные или критические изменения в состоянии клеток организма. Понятно, что в организме есть собственные пути регуляции силы болевого ощущения, т.е. боль может усиливаться или ослабляться для того, чтобы оставаться в пределах, сохраняющих работо-способность ЦНС. Последние нейрохимические исследования привели к идентификации целого ряда веществ, которые участвуют в генерировании и в передаче болевых ощущений, но полное понимание всей картины этой важнейшей физиологической реакции пока остаётся недостижимым.

В общем виде генерирование болевого ощущения в области ответст-венности периферической нервной системы можно представить упрощён-ной схемой, в соответствии с которой вызванное физическими и химическими факторами болевое ощущение зависит от наличия функцио-нирующих нервов, соединяющих повреждённую часть тела с ЦНС. При этом в регуляции болевого ощущения на уровне периферии участвуют усилители болевого ощущения – простагландины, образующиеся из липидных компонент клеточных мембран, и вызванные нейромедиаторами изменения в проницаемости сосудов (больное место отекает и краснеет):

Сочетание гистологических и электрофизиологических методов исследования показало, что волокна сенсорных нервов, проводящих боле-вой сигнал, имеют меньший диаметр, чем волокна соматической и вегета-тивной нервной системы, а это означает, что скорость прохождения сигна-лов по ним понижена. Сенсорные нервы содержат пептиды (вазоактивный интестинальный пептид, холецистокинин, вещество Р), а их окончания находятся в задней части спинного мозга. На межнейрональном уровне болевой сигнал может быть модифицирован такими нейромедиаторами, как эндогенные опиоиды (энкефалин) или норадреналин и серотонин.

Очевидно, что в передаче болевого сигнала принимают участие два типа сенсорных нервов:

- Аd-Нейроны. Они имеют слабо миелинизированные аксоны. Аd‑Нейроны быстро активируются и эта активация связана с острой болью, которую иногда называют «хорошей болью». Их роль состоит в том, чтобы обратить внимание на источник болевого ощущения для его нейтрализации.

- С-Нейроны. Аксоны этих нейронов не имеют миелиновой оболочки и поэтому скорость прохождения сигнала по ним не превышает несколь-ких метров в секунду. Они медленно активируются и сигнализируют о так называемой «плохой» боли – это глухая, рассредоточенная боль, от которой нельзя избавиться, поскольку её источник не имеет точной локализации (повреждённые ткани, метастазирующая опухоль).

Оба эти типа нервных клеток являются частью сенсорно-соматичес-кой периферической нервной системы. Их сигналы поступают в спинной мозг и далее через промежуточные нейроны в головной мозг. Можно пред-положить, что стимуляция этих нейронов основана на разных нейроме-диаторах и нейромодуляторах. Острая, «хорошая» боль вероятнее всего связана с глютаминовой кислотой, тогда как в С-нейронах роль нейро-медиатора выполняет вещество Р (ундекапептид Арг-Про-Лиз-Про-Глн-Глн-Фен-Фен-Гли-Лей-Мет); этот алгоген вызывает персистентную, хроническую («плохую») боль.

Нейромедиатор торможения в нейронах спинного мозга глицин регулирует прохождение болевого сигнала на уровне дорсальных ганглиев, а простагландины блокируют действие глицина.

Выделяют ещё так называемую висцеральную боль, которая сигнали-зирует о неблагополучии во внутренних органах. Она возникает в резуль-тате стимуляции сенсорных нейронов автономной нервной системы и по аналогии с хронической болью она чаще всего не локализована в каком-то определённом месте.

Обезболивающие средства, действующие на периферическом уровне, препятствуют генерированию сигнала в поврежденной ткани или блоки-руют прохождение сигнала до его поступления в нейроны спинного мозга. Первичное повреждение вызывает высвобождение из клеток и клеточных мембран веществ, называемых алгогенами.

В соответствии с этим обезболивающие средства можно отнести к двум основным классам. Представители первого класса действуют на уровне периферической нервной системы, тогда как представители второ-го класса действуют на уровне центральной нервной системы (головной и спинной мозг). Очевидно, что приведённые выше три вида боли требуют также различных обезболивающих средств. Существуют и немедикамен-тозные способы снятия болевых ощущений, в числе которых электричес-кая стимуляция определённых участков кожи, иглоукалывание или рассечение нервов, но эти приёмы используются лишь в тех случаях, когда боль не поддается терапии лекарственными средствами.

Для снятия слабой или умеренной боли чаще всего используют несте-роидные противовоспалительные препараты (НПВП), действие которых основано на ингибировании биосинтеза простаноидов – веществ с гормо-нальным типом активности, образующихся из входящей в состав фосфоли-пидов арахидоновой кислоты (это одна из незаменимых жирных кислот). Простаноиды синтезируются почти во всех тканях организма, они участ-вуют в регуляции кровяного давления, стимулируют сокращения матки, снижают секрецию желудочного сока и уменьшают его кислотность, являются медиаторами воспалительных процессов и аллергических реак-ций, принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктив-ной системы, играют важную роль в регуляции деятельности почек, оказывают влияние на различные эндокринные железы и участвуют в ряде других физиологических процессов.

Группа простаноидов представлена простагландинами, простацикли-нами, тромбоксанами и лейкотриенами. Ферментативный синтез первых трёх представителей простаноидов начинается с окисления арахидоновой кислоты циклооксигеназами (СОХ-1 и СОХ-2). При этом считается, что СОХ-1 постоянно присутствует в клетках, а СОХ-2 появляется в клетках в случае необходимости повышения уровня простаноидов. Жаропонижаю-щие, противовоспалительные и обезболивающие свойства ингибиторов образования простагландинов и простациклинов оправдывают непрекра-щающиеся разработки новых НПВП и комплексных препаратов с их участием.

Важная роль принадлежит тромбоксанам, участвующим в агрегации тромбоцитов. Блокировка их биосинтеза снижает риск тромбоэмболи-ческих заболеваний. Поэтому НПВП принимают также для профилактики инфаркта миокарда и инсульта. В частности, статистические исследования позволяют предполагать, что современная лекарственная форма ацетил-салициловой кислоты – Тромбо-АСС защищает от инфаркта сердца мужчин и защищает от инсульта мозг женщин.

Самыми распространёнными препаратами из группы НПВП являются аспирин (ацетилсалициловая кислота) и панадол (парацетамол):

Аспирин отличается от панадола хорошим противовоспалительным действием, но у него есть серьёзные недостатки. Иногда он обостряет иммунные реакции (аспириновая астма), но основной его недостаток состоит в раздражении слизистой оболочки гастродуоденального участка системы пищеварения, что может привести к изъязвлению стенок желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Последние наблю-дения над детским заболеванием, известным как синдром Рейе (Reye) (внезапный отёк головного мозга в сочетании с жировым перерождением клеток печени и почечных канальцев), ограничивают и его употребление взрослыми. Тем не менее, за уже более 100 лет использования аспирина было продано около триллиона (10¹²) таблеток этого лекарства.

По анальгетическому эффекту близок к аспирину парацетамол, но у него не так ярко выражена противовоспалительная активность. Он меньше, чем аспирин раздражает слизистую оболочку желудка, но передозировка этого лекарства (вкусный детский панадол!) и применение его на фоне алкогольного синдрома приводят к поражениям печени. Был синтезирован и эфир парацетамола и ацетилсалициловой кислоты:

У этого вещества не так сильно выражен ульцерогенный эффект, оно характеризуется более низкой гепатотоксичностью и более продолжи-тельным анальгетическим действием, но в общем случае объединение в одной молекуле или в одной лекарственной форме двух активных начал с одинаковым механизмом действия не даёт особых преимуществ. В таких сочетаниях обычно не проявляется эффект синергизма.

В отличие от этого, комбинирование панадола с обезболивающими препаратами, действующими на уровне центральной нервной системы, уже обеспечивает эффект синергизма, когда смесь препаратов оказывается более эффективной, чем можно было ожидать от простого сложения активностей двух компонент. Примером такого лекарственного средства служит широко рекламируемый солпадеин, в состав которого входят парацетамол, кодеин и кофеин, а также п