Студопедия — Другие типы анальгетиков
Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Другие типы анальгетиков






Представленные выше материалы по поиску обезболивающих средств среди структурных аналогов морфина и ингибиторов циклооксигеназ показывают, что недостатки этих препаратов могут быть преодолены лишь частично из-за комплексного характера их действия на несколько рецепто-ров одновременно. Возможность принципиально нового подхода к поиску обезболивающих средств была выявлена при изучении механизма дейст-вия 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-этоксикарбониламинопиридина (флупиртин-малеат, катадолон). Это вещество было получено в Германии в 70-е гг. прошлого века и уже в 1986 году стало использоваться как аналь-гетик центрального действия и миорелаксант, обезболивающий эффект которого качественно отличается от всех используемых в клинической практике препаратов. Выяснилось, что в терапевтических дозах флупиртин оказывает также нейропротекторное действие. Механизм его анальгетичес-кой активности основан на избирательном открывании нейрональных ионных калиевых каналов. Открытые К+-каналы возвращают нейрон в состояние покоя. Прекращается поступление в клетку ионов Са2+, ионы Mg2+ блокируют глютаматные NMDA-рецепторы и благодаря этому опосредованно подавляется их активация. Происходит стабилизация мембранного потенциала и снижение возбудимости нейронов. Передачи импульса в головной мозг и на мотонейроны не происходит.

Флупиртин открыл новый принцип лечения боли. Понятно, что при болях различной природы степень вызываемого им обезболивания будет разной. Поскольку препарат обладает обезболивающим и миорелаксант-ным действием, его можно использовать при острых и хронических заболеваниях, когда боли сопровождаются мышечным спазмом. Это могут быть боли опорно-двигательного аппарата, в частности шеи и спины, мышечные спазмы при заболеваниях суставов, а также неврологические заболевания, головная боль напряжения, фибромиалгии и боли, вызванные злокачественными новообразованиями и утомлением при артропатиях.

Один из способов получения флупиртина представлен схемой, в начале которой лежит взаимодействие 4-фторбензиламина с 2-амино-3-нитро-6-метоксипиридином. При нагревании в воде идёт гетероарилирова-ние бензильной аминогруппы и образуется 2-амино-3-нитро-6-(4-фтор-бензиламино)пиридин:

После этого восстанавливают нитрогруппу каталитическим гидриро-ванием и ацилируют образовавшуюся аминогруппу этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты:

Лекарственная субстанция флупиртина представляет собой его соль с малеиновой кислотой (флупиртин-малеат, катадолон).

Ещё один способ обезболивания основан на использовании структур-ных аналогов производных жирных кислот нейролипинов, которые также вовлечены в регуляцию интенсивности болевых сигналов. Эти вещества были обнаружены при изучении биологической активности капсаицина (активного вещества жгучего перца):

Рецепторы на капсаицин, называемые ванилоидными или капсаици-новыми, расположены в спинном мозге вместе с каннабиноидными рецеп-торами, реагирующими на тетрагидроканнабинол (см. стр. 93), действую-щее начало гашиша (из растений конопли). Эндогенные производные жирных кислот, участвующие в работе нервной системы, представлены, амидами и эфирами жирных кислот, например:

Олеамид

Виродамин

2-Арахидонилглицерин

Анандамид

Арахидонилдофамин

Среди ацилированных липофильными кислотами нейромедиаторов самым активным веществом, относящимся к нейролипинам, является дофамид ретиноловой кислоты:

Анандамид (от санскритского слова ананда – блаженство) является важным противовоспалительным и противораковым средством, он действует на сердечно-сосудистую систему, вызывая снижение кровяного давления и снижение частоты сокращений миокарда. В дополнение к этому он является анаболическим регулятором, повышающим аппетит, стимулирующим образование жировой ткани и снижающим потребление энергии. Он также участвует в регуляции температуры тела, двигательной активности и таких состояний психики, как тревога и беспокойство. Показана также способность анандамида связываться с некоторыми другими рецепторами. Предполагается, что изменение уровня анандамида может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний кишечника и рака прямой кишки. Анандамид присутствует в жидких средах мужской и женской репродуктивных систем. Анандамид и его структурный аналог 2-арахидонилглицерин содержатся в бобах какао.

N-Олеилэтаноламин является, очевидно, сигнализатором насыщения. Внутрибрюшинное и даже пероральное введение этого вещества крысам лишает их аппетита.

В спинномозговой жидкости крыс, которых искусственно лишали сна, был обнаружен амид олеиновой кислоты. Олеамид вызывает физиоло-гический сон при введении в мозг крысы. В спинномозговой жидкости присутствуют и другие амиды жирных кислот, но такую активность демонстрирует только олеамид. В дополнение к этому олеамид проявляет и другие виды неврологической активности, в частности, он принимает участие в формировании памяти и в восприятии боли, снижает темпе-ратуру тела и понижает двигательную активность, а также связывается с другими типами рецепторов.

Было также обнаружено, что эндогенная компонента нервной ткани млекопитающих содержит N-арахидонилдофамин, проявляющий опреде-лённые регуляторные свойства. Так, например, N-арахидонилдофамин взаимодействует с одним из типов ванилоидных рецепторов по аналогии с близким по строению капсаицином. Он взаимодействует также с каннаби-ноидными рецепторами, т.е. его агонистом является тетрагидроканнаби-нол. Такие же свойства показывает N-олеилдофамин, тогда как N‑пальми-тоилдофамин и N-стеароилдофамин с этими рецепторами не взаимодейст-вуют. Правда, полная картина всех возможных регуляторных механизмов с участием нейролипинов пока не получена.

Исследования по поиску обезболивающих средств в области нейроли-пинов связаны с тем, что болевое ощущение может возникать и от термо-рецепторов, предназначенных для передачи в центральную нервную систему информации о действии на них тепла или холода. Очевидно, что от одного типа терморецепторов организм не может получить полную информацию обо всем диапазоне температур от очень холодной до очень горячей, приводящей к разрушению клеток.

Так, например, есть по крайней мере два рецептора, реагирующих на пониженную температуру. Первый тип рецепторов управляет ионным каналом, который открывается для прохода ионов кальция и натрия в ответ на падение температуры ниже 28°С. Он реагирует также на ментол, который создаёт ощущение прохлады на коже и во рту:

Второй тип рецепторов сигнализирует об охлаждении ниже 18°С. Когда количество сигналов от этого рецептора преодолевает определённое пороговое значение, центральная нервная система отвечает на это генери-рованием болевого ощущения. Более глубокое охлаждение, включая обмо-рожение, приводит к гибели клеток, и тогда болевое ощущение возникает уже по обычной для таких состояний схеме с выделением эндогенных алгогенов и усилителей болевого сигнала из мембран и внутренних сред разрушенных клеток.

Выявлено четыре типа рецепторов, предназначенных для сигнализа-ции о тепловом воздействии. Первые два реагируют на умеренные темпе-ратуры (>25°С и >31°С). Третий тип рецепторов при температуре более 43°С создаёт ощущение жжения. Кроме термических факторов, срабатыва-ние этих рецепторов могут вызвать и некоторые химические соединения, самыми известными из которых являются капсаицин, камфора и кислоты (протоны). Агонистом третьего типа рецепторов является также получен-ное путём оптимизации структуры капсаицина синтетическое соединение, представляющее собой морфолид пелларгоновой кислоты:

Камфора Морфолид пелларгоновой кислоты

Мофолид пелларгоновой кислоты используют в согревающих мазях. Раздражение реагирующих на тепло рецепторов приводит к расширению сосудов (избыточное тепло надо отводить), но при отсутствии реального источника тепла это создаёт согревающий эффект. Четвёртый тип рецепторов, реагирующих на термическое воздействие, включается при температуре более 52°С, когда уже идёт коагуляция белков. Его сигнал воспринимается как боль.

При парентеральном введении капсаицина он вызывает у подопытных животных сильный болевой эффект, после которого наступает длительное обезболивание. Инъекции капсаицина новорожденным мышатам делают их нечувствительными к боли на всю жизнь. Модификация структуры капсаицина с целью лишения его способности вызывать первичный болевой эффект привела к ванилиламиду олеиновой кислоты:

Сообщения об опытах по изучению этого вещества в качестве внутривенного средства для обезболивания появлялись в литературе, но соответствующего лекарственного средства пока нет.

6. Галлюциногены

При исследовании роли «медленной» и «быстрой» фаз сна (см. с. 31) было установлено, что именно во время «быстрой» фазы человеку снятся сны. В сновидениях, роль которых, очевидно, сводится к переработке полученной за время бодрствования информации с закладыванием в долговременную память наиболее значимых событий, происходит блуж-дающая активация нейронов зрительной сферы с калейдоскопическими чередованиями хранящейся в них информации. Люди, спящие без снови-дений (чаще всего это медикаментозный сон), теряют память о прошедших событиях. Обычно такая активация групп нейронов происходит на фоне торможения основной массы нейронов головного мозга, но иногда яркие зрительные образы возникают и на бодрствующем мозге. Однако чаще всего состояния сна наяву, называемые зрительными галлюцинациями, связаны с болезнью, травмами головы, тяжёлыми нервными потрясениями, интоксикациями. Кроме зрительных галлюцинаций бывают, конечно, и слуховые (голоса, оклики, шумы), обонятельные, осязательные (кажется, что по телу ползают насекомые). Галлюцинации могут быть неотличи-мыми от реального восприятия, тогда их называют истинными, но обычно галлюцинации воспринимаются так называемым внутренним зрением или слухом, человек осознаёт их нереальность – это псевдогаллюцинации.

В работе нейронов, участвующих в формировании эмоциональных проявлений и сна, важную роль играет нейромедиатор серотонин и его производное – гормон шишковидной железы (эпифиза) – мелатонин:

Серотонин образуется из аминокислоты триптофана в результате декарбоксилирования пиридоксильфосфатзависимой декарбоксилазой с последующим окислением образующегося при этом триптамина моно-оксигеназой. Мелатонин образуется из серотонина: сначала идёт ацети-лирование при действии ацетилкофермента А, после этого оксииндол-О-метилтрансфераза метилирует гидроксильную группу N-ацетилсерото-нина. Интересно, что катализирующий последнюю реакцию фермент образуется только в темноте (суточный ритм).

Эпифиз представляет собой трансформированный третий глаз, сохра-нившийся у некоторых рептилий, что и объясняет его связь с нейронами, отвечающими за зрительное восприятие. Кроме участия в работе нейронов в состоянии сна, мелатонин вызывает осветление кожи и регулирует рабо-ту половой сферы. Например, у животных кастрация вызывает активацию эпифиза, а у крыс, содержавшихся всё время на свету, наблюдалась постоянная течка. Сейчас мелатонин предлагается использовать в качестве мягкого снотворного (препарат мелаксен), но, принимая во внимание участие мелатонина в физиологических процессах, далёких от сна, относиться к этому лекарству следует с особой осторожностью (особенно молодым людям).

Понятно, что структурные аналоги серотонина и других нейромеди-аторов могут вызывать отклонения в работе центральной нервной системы, связанные с отражением действительности. Вещества, воздействующие на эмоциональную сферу центральной нервной системы с генерированием зрительных и слуховых образов, называют галлюциногенами. Кстати, галлюциногены могут в особых случаях применяться в медицинской практике для ранней диагностики некоторых психических заболеваний.

Структурным аналогом серотонина являются буфотенин (N,N‑диметилсеротонин) и 4-гидрокси-N,N-диметилтриптамин (псилоцин):

Буфотенин Псилоцин

Буфотенин содержится в кожных выделениях некоторых жаб, в грибах и в некоторых ядовитых растениях. Галлюциногенный псилоцин с токсичностью около 280 мг/кг наряду с его фосфатом (псилоцибином) содержится в грибах рода Psylocibe, которые употреблялись в ритуальных целях народами Центральной Америки.

В ведической религиозной литературе древней Индии описывается божественное растение «сома», оказавшееся мухомором. Кроме муска-рина, который является агонистом ацетилхолина в нейронах ЦНС, и мусцимола (агонист нейромедиатора торможения ГАМК), этот гриб содер-жит другие микотоксины, в число которых входит, в частности, токсичный и галлюциногенный буфотенин. Ритуальное поедание мухоморов отмечено у народов Сибири, а в Китае считается, что мухомор продлевает жизнь и излечивает многие болезни. Проведенные опыты показали, что активные вещества мухомора способствуют снижению уровня холестерина. В обы-чаях и религиях языческих культур часто используются наркотические вещества с галлюциногенным эффектом. Христианская культура их запрещает. Часто говорят, что в то время, когда Восток изменял сознание, Запад изменял мир. Есть мнение, что название «мухомор» было придумано христианскими моралистами для того, чтобы скрыть галлюциногенный характер комплекса микотоксинов этого гриба и предотвратить случаи отравления. Понятно, что соотношение активных веществ в мухоморе определяется не только возрастом плодового тела гриба, но и условиями его роста, поэтому такие усилия по предотвращению отравлений, конечно, совершенно оправданы.

Из растущих в Мексике кактусов выделяют галлюциногенный меска-лин, представляющий собой 3,4,5-триметоксифенилэтиламин:

Поступление мескалина в организм в дозе 1-3 мг/кг (ЛД50 350 мг/кг) вызывает так называемый мескалиновый психоз (болтливость, повышен-ная двигательная активность, тремор, галлюцинации в голубом цвете, потеря ориентации во времени и в пространстве). Активность мескалина можно повысить за счёт удлинения боковой цепи на один атом углерода с сохранением положения аминогруппы на расстоянии в два атома углерода от ароматического кольца, которое характерно для всех нейромедиаторов возбуждения. Такая модификация структуры понижает эффективную дозу до 0,05 мг/кг и увеличивает продолжительность мескалинового психоза. 2‑Аминопропил-3,4,5-триметоксибензол аналогичен наркотическим нейро-стимуляторам, которые часто предлагаются для повышения «тонуса» в увеселительных заведениях:

Love pills Extasy Eve

Эти вещества амфетаминового ряда сильно истощают центральную нервную систему и могут привести к психическим заболеваниям, вследст-вие чего их распространение преследуется по закону. Появление в цент-ральной нервной системе аналога серотонина, каковыми являются меска-лин, экстази и аналогичные соединения, накладывается на его естествен-ный фон. Это, как и в случае других наркотиков, приводит к прекращению биосинтеза эндогенного серотонина, причём этот эффект сохраняется в те-чение очень длительного времени и может оказаться вообще необратимым.

На представленных здесь рисунках показано содержание серотонина (фиолетовый цвет) в срезе коры больших полушарий мозга обезьян. На первом рисунке состояние до приёма экстази, на втором – через две недели после того, как обезьянам четыре раза давали экстази в течение десяти дней, на третьем – через семь лет после этого эксперимента. Понятно, что аналогичные последствия ожидают и людей, воспользовавшихся таким стимулятором высшей нервной деятельности. Как и в случае тяжёлых наркотиков им придётся всю оставшуюся жизнь провести с пониженным уровнем в головном мозге важнейшего для эмоциональной сферы нейро-медиатора серотонина.

Однако в наших широтах главное место среди природных соединений с галлюциногенной активностью занимают эрготамины – алкалоиды (пра-вильнее было бы говорить о микотоксинах) спорыньи, фитопатогенного гриба, поражающего злаковые растения. Спорынья развивается на колосьях злаков при благоприятных для этого гриба погодных условиях с переувлажнением. Интересно, что максимальное число судов над ведь-мами в средневековой Европе приходится как раз на годы с дождливым летом, что можно объяснить ростом числа эрготаминовых психозов от употребления в пищу зерна с галлюциногенным количеством эрготаминов.

Более высокие дозы эрготаминов приводят к летальному исходу. Отравления мукой, полученной из заражённого этим фитопатогенным грибом зерна, поражали десятки тысяч людей. Скот, который кормили соломой с мицелием этого гриба, погибал сотнями тысяч. Последнее массовое отравление (эрготаминовый психоз, антонов огонь) было отме-чено в 1926 г. в России – около 11000 жертв. Признаки отравления: сильные боли, ощущение жара в конечностях от спазма периферических сосудов, галюцинации. Тяжёлые поражения заканчиваются гангреной. Название симптомов отравления по имени святого Антония объясняется тем, что в IX в. рака с его мощами была перенесена из Константинополя в Вену, где в это время свирепствовала эпидемия, вызванная токсинами спорыньи в хлебе из зараженного зерна. После молебна, совершённого у мощей святого Антония, эпидемия пошла на убыль.

Более всего известна галлюциногенная активность диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД). Это соединение было получено в 1938 г. швейцарским исследователем А.Хоффманом в лаборатории компании Сандоз в Базеле (Швейцария). Он искал новый стимулятор ЦНС, возбуждающий дыхательный и сосудодвигательный центры (аналептик), который мог бы заменить кордиамин – диэтиламид никотиновой кислоты:

ЛСД-25 Кордиамин

Положенная в основу исследования рабочая гипотеза предполагала, что аналог кордиамина надо искать среди диэтиламидов природных кислот гетероциклического ряда. В опыте под номером 25 Хоффман получил диэтиламид лизергиновой кислоты (её структурная формула была ещё не установлена). Готовя растворы для биологических испытаний в 1943 г., Хоффман испачкал руки навеской этого вещества. Через некоторое время у него начались искажения зрительных образов, и он поехал домой. Дома, испытывая боль в глазах от света, он задернул шторы и два часа проспал с очень яркими фантастическими сновидениями.

С этого происшествия началось интенсивное исследование биологи-ческой активности препарата, получившего обозначение LSD-25 (Lisergin-Säure Diäthylamid) или просто ЛСД. У ЛСД был выявлен хороший анальгетический эффект, который можно было использовать для снятия сильных хронических и послеоперационных болей, После определения на животных острой токсичности, оказавшейся равной 0,2 мг/кг или около 15 мг на взрослого человека, перешли к опытам на людях. Однако сопро-вождающие лечение галлюцинации нравятся не всем, и многие пациенты предпочитали терпеть боль, отказываясь от такого лекарства. Это вызвало резкий протест со стороны врачей с обращением к газетам. ЛСД можно было бы использовать для лечения шизофрении, возникшей на почве алкоголизма, но действующая доза, равная 1,5 мг/кг, оказывается слишком близкой к начальной токсичности ЛД0-10. Важно, что у ЛСД отсутствует эффект болезненного пристрастия, но может возникнуть психологическое привыкание, связанное с тем, что во время наркотического сна это вещество вызывает у некоторых людей ощущение всесилия, всезнания, всемогущества и появляется желание вернуться в это состояние. Кстати, сам Хоффман, проживший более ста лет, регулярно употреблял ЛСД и считал, что он синтезировал самое лучшее лекарственное средство, стимулирующее высшую нервную деятельность и увеличивающее продол-жительность активной жизни.

Механизм действия ЛСД не ограничен одним эффектом. Это вещество влияет на природу импульсов в ЦНС. Оно нарушает биосинтез и выделение серотонина и норадреналина, проявляет антагонизм к гистамину и блокирует холинэстеразу.

Эрготамин и некоторые другие активные вещества спорыньи, часто называемые алкалоидами, до сих пор включены в фармакопеи. В качестве примера далее приводятся формулы эргоновина и более сложного по строению эрготамина, циклическая амидная компонента которого постро-ена из молекул аланина, пролина и фенилаланина:

 

.

Эргоновин Эрготамин

Эрготамин применяют в акушерстве и в гинекологии, он помогает при мигрени. Препарат беллоид, состоящий из эрготоксина, экстракта красавки (содержит атропин) и барбитурата, применяют как снотворное и успокаивающее средство.

Лизергиновую кислоту получают при гидролизе алкалоидов спорыньи спиртовым раствором КОН, но были получены и мутантные штаммы грибов, которые в условиях культивирования на искусственных средах продуцируют лизергиновую кислоту. Доступность лизергиновой кислоты при использовании технологий микробиологического синтеза позволила провести исследования по применению ЛСД в качестве психохимического отравляющего вещества. В США такие исследования были завершены в 1952 году с отрицательным результатом.

Ещё одним источником галлюциногенов является дикорастущая конопля, из листьев которой получают марихуану и гашиш. Основное действующее начало гашиша – тетрагидроканнабинол:

При поступлении в организм это вещество вызывает эйфорию, аналь-гезию, атаксию, снижение температуры тела, падение давления крови, появление галлюцинаций. Токсичность тетрагидроканнабинола для крыс составляет около 100 мг/кг, для приматов 8‑10 мг/кг. При внутривенном введении эффективная доза ЕД50 равна 0,02 мг/кг, при энтеральном введении – 0,35 мг/кг.

Гашиш с давних пор известен как галлюциноген. На ближнем Востоке есть религиозные секты, адепты которых считают, что с его помощью можно получить представление о райской жизни. Одна из таких сект, практиковавшая человеческие жертвоприношения, – хашишины – участво-вала в сражениях с крестоносцами, а её название лежит, очевидно, в основе французского слова assassin, что значит убийца.

Достаточно длительное время препараты конопли использовались в качестве лекарственных средств широкого профиля, затем на них были введены ограничения и тетрагидроканнабинол стали использовать только больные СПИДом, глаукомой и онкологические больные. Тетрагидро-каннабинол улучшает восприятие музыки, но в опытах на животных было показано, что он ослабляет память. Сейчас препараты конопли повсе-местно запрещены, но проблема их лекарственного применения продол-жает обсуждаться. Тетрагидроканнабинол не вызывает болезненного пристрастия и поэтому есть даже сторонники снятия запрета на марихуану (в Голландии, например, она находится в открытой продаже). Марихуана считается «лёгким» наркотиком, но на практике оказывается, что очень скоро у потребляющих «травку» любителей появляется желание попро-бовать и что-нибудь более сильное. В конце концов, такие эксперименты приводят к тяжёлым наркотикам.

Поиск структурных аналогов тетрагидроканнабинола привёл к полу-чению ряда соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, обезболивающего действия. Однако при этом были также получены вещества с ярко выраженным галлюциноген-ным эффектом, которые стали поступать в продажу в составе курительных смесей. Одним из таких распространённых синтетических препаратов стал JWH 018 (John W. Hoffman) с эффективной ингаляционной дозой от 0,5 до 3 мг/кг и с длительностью галлюцинаций до 5 ч. Он представляет собой 1‑пентил-3-(1-нафтоил)индол:

Механизм действия тетрагидроканнабинола и его аналогов находится в стадии изучения. С его помощью были намечены подходы к установ-лению роли так называемых каннабиноидных рецепторов и их естествен-ных лигандов нейролипинов (см. стр. 81).

7. Антипсихотические средства

Средства для лечения психозов и психических расстройств называют антипсихотическими препаратами или нейролептиками. В народной меди-цине для лечения бессонницы и повышенной возбудимости с давних пор используют настойку корня валерианы, настойку пустырника, отвар некоторых лишайников, содержащих мусцимол, и другие натуральные средства. В индийской народной медицине широко используются экстракты из корней и листьев кустарникового растения раувольфии, содержащие в качестве основной компоненты алкалоид резерпин. Это соединение снижает естественный уровень основных нейромедиаторов центральной нервной системы – норадреналина, дофамина и серотонина, с избытком которых связывают некоторые психические заболевания:

Однако в настоящее время резерпин используют только для лечения гипертонии в составе комплексного препарата адельфан.

И все же за всю историю человечества так не удалось найти в природе средства для лечения тяжёлых психических заболеваний. Считалось, что причиной таких болезней является одержимость человека злыми духами. В частности, состояние одержимости представлено в Евангелии от Марка: «…встретил Его вышедший из гробов человек, одержимый нечистым духом, он имел жилище в гробах (гробы в древней Иудее представляли собой небольшие пещеры с каменным ложем для останков) и никто не мог связать его даже цепями, потому что многократно был он скован оковами и цепями, но разрывал цепи и разбивал оковы, и никто не в силах был укротить его; всегда, ночью и днем, в горах и гробах, кричал он и бился о камни». Больные в состоянии буйного помешательства в течение многих лет были основными пациентами психиатрических клиник.

Больных в состоянии буйного помешательства привязывали к кроватям, пеленали в смирительные рубашки, применяли электрошок или инсулиновый шок. В 1935 году португалец Эгаш Мониш (Egas Moniz) предложил лечить таких больных хирургическим путём, рассекая белое вещество, связывающее лобные доли головного мозга, с остальными отделами мозга. Мониш назвал эту операцию лейкотомия (греч. λευκός — «белый», τομή — «резать»), хотя более часто используют понятие лобо-томия. В результате такого хирургического вмешательства необратимо нарушается работа мозга, однако патологическая психопродукция (галлю-цинации, бред) становится невозможной. Понятно, что лоботомию можно было проводить лишь в безнадежных ситуациях. После лоботомии боль-ные не возвращались в состояние здорового человека, они вели образ жизни домашнего животного, утратив при этом контроль за мочеиспус-канием и дефекацией, т.е они могли вести полусамостоятельную жизнь без госпитализации. Тем не менее Э. Мониш был удостоен Нобелевской пре-мии по физиологии и медицине в 1949 года «За открытие терапевтического воздействия лейкотомии при некоторых психических заболеваниях».

Возможность медикаментозного подхода к лечению нарушений психической деятельности была обнаружена при назначении больным в состоянии буйного помешательства одного из первых препаратов седативного действия хлорпромазина (аминазина):

Наблюдения за состоянием таких больных показали, что это средство вовсе не является только «химической смирительной рубашкой». В качест-ве блокатора адренэргических и дофаминэргических рецепторов хлор-промазин оказывает положительное влияние и на эмоциональную сферу. С его помощью купируют психомоторные возбуждения, бред и галлюцина-ции, подавляют чувство страха, тревоги, избавляют от напряжения, у многих больных нормализуется психическое состояние. После начала широкого использования хлорпромазина (торазина) и его аналогов коли-чество пациентов в переполненных и испытывавших недостаток денежных средств государственных психиатрических больницах США сократилось с 560000 в 1953 г. до 193000 в 1975 г. Правда, примерно 25-30 % больных шизофренией нечувствительны к этому препарату, а в странах Европей-ского Союза его применение прекращено с середины 90-х годов прошлого века из-за большого числа побочных эффектов, среди которых нейроток-сичность и связанный с ней паркинсонизм, а также гиперпролактинемия, когнитивные расстройства, обострение гипертонии, диабет и др.

Многочисленные модификации структуры хлорпромазина, проведен-ные с сохранением тиазинового структурного элемента, привели к получе-нию большого числа новых нейролептиков с незначительно различающи-мися спектрами лекарственного действия. Одним из самых эффективных препаратов этой группы стал трифтазин, у которого антипсихотический эффект сочетается с умеренным стимулирующим действием:

Кроме того, у трифтазина ярко выражено противорвотное и спазмо-литическое действие.

Переход к другим конденсированным трициклическим структурам также привел к получению новых эффективных препаратов. В частности, на основе тиоксантеновой структурной единицы был получен хлор-протиксен – активный нейролептик и антидепрессант. Замена атома серы в цикле на этиленовую группу с получением производного дибензазепина привела к получению эффективного антидепрессанта имипрамина, блокирующего обратный захват нейромедиаторов ЦНС пресинаптической мембраной:

Хлорпротиксен Имипрамин

Все соединения этого ряда были получены в результате модификации структуры антигистаминных препаратов (см. с. 32). Ближе всего по структуре к димедролу, который стал соединением-лидером для большой группы новых лекарственных препартов, флуоксетин:

Флуоксетин (прозак)

Механизм антидепрессантной активности используемого для лечения маниакальных состояний флуоксетина основан на селективном ингибиро-вании обратного захвата (ресорбции) серотонина пресинаптической мембраной соответствующих синапсов, при этом работа дофаминэргичес-ких и адренэргических синапсов не изменяется. Не отмечено действие флуоксетина и на холинергические и Н1-гистаминовые рецепторы. Флуоксетин используют для лечения депрессивных состояний, булимии (обжорство), алкоголизма, навязчивых состояний.

Модификации структуры бензодиазепинов привели к получению очень эффективного нейролептика оланзапина:

Оланзапин (зипрекса)

В лекарственную практику этот препарат был введен в конце 1996 г., в 2006 году оланзапин вышел на объем продаж по всему миру около 4,7 млрд долл. США, что составляет 0,8 % от всего рынка фарм-препаратов, при этом общий объем продаж антипсихотических средств составил 18,2 млрд долл. США.

Оланзапин назначают при лечении шизофрении, острых, смешанных или маниакальных проявлений биполярных расстройств и в качестве поддерживающей терапии биполярных расстройств. Однако в целом ряде исследований было показано, что среди 13 препаратов в списке лекарст-венных средств с самым высоким процентом смертности и побочных эффектов, оланзапин занимает первую строчку. Опыты на обезьянах показали, что продолжительное (до двух лет) лечение этим препаратом приводит к уменьшению массы головного мозга на 8-11% и к определенным изменениям в нём на клеточном уровне.

В частности, в ходе восьмилетних наблюдений за пациентами было установлено, что используемый для лечения шизофрении и биполярного аффективного расстройства оланзапин явился причиной 1005 смертельных исходов и 4110 случаев нежелательных побочных реакций. Зипрекса (оланзапин) является самым продаваемым препаратом компании Eli Lilly и с ним же у неё связаны самые большие юридические проблемы. Компания выплатила уже более 1 млрд долл. США на удовлетворение десятков тысяч судебных исков, предъявленных пациентами. За всё время выпуска препарата он назначался 20 млн пациентов по всему миру.

С 2002 г. для профилактики обострений хронической шизофрении применяют препарат арипипразол. Он превосходит оланзапин по многим показателям.

Арипипразол (торрент)

В экспериментах показано, что повышенный уровень дофамина, с которым связывают основные симптомы шизофрении, может быть следст-вием недостатка важного тридекапептида нейротензина Руг-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-lle-Leu. Во всяком случае, его действие при непосредственном введении в центральную нервную систему во многом похоже на действие нейролептиков, но при этом получаемый эффект не сопровождается отрицательными побочными эффектами. Однако лекарст-венное применение нейротензина не имеет перспектив не только из-за сложностей, связанных с его получением, но и по причине ничтожной биодоступности олигопептидов. Решением может быть получение пепти-домиметиков или получение активных фрагментов этого олигопептида с меньшей молекулярной массой, модифицированных введением гидрофоб-ных заместителей. Одним из таких соединений является метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина (дилепт, пролин и тирозин – это десятая и одиннадцатая аминокислота в структуре нейротензина). Интересно, что у этого дипептида прослеживается определенное структурное сходство с атипичным нейролептиком сульпиридом:

В течение многих лет основное направление поиска новых средств воздействия на ЦНС было представлено седативно-снотворными препара-тами и обезболивающими средствами. Отправной точкой служила струк-тура морфина, которая, как уже отмечалось, была включена в систему аналогового синтеза, но у многих полученных при этом соединений были обнаружены и отличные от целевых виды биологический активности. В качестве положительного итога таких поисков можно назвать обнару-жение фармакологической активности у бутирофенонов с пиперидиновым кольцом в боковой цепи, которые вероятнее всего были получены при модификации структуры фентанила и феназоцина с фенилэтильным заместителем у атома азота пиперидинового цикла.

Эта формула принадлежит активному началу лекарственного средства галоперидол, которое используется для снятия маниакальных состояний и острого бреда («белая горячка»). Кроме того, галоперидол – это прекрас-ное противорвотное средство. Противорвотные средства играют важную роль в химиотерапии и радиотерапии злокачественных опухолей, они используются также как средства от укачивания. Действие аминозаме-щённых бутирофенонов основано на эффекте антагонизма в норадренали-новых и серотониновых рецепторах ЦНС.







Дата добавления: 2015-08-27; просмотров: 1781. Нарушение авторских прав; Мы поможем в написании вашей работы!



Кардиналистский и ординалистский подходы Кардиналистский (количественный подход) к анализу полезности основан на представлении о возможности измерения различных благ в условных единицах полезности...

Обзор компонентов Multisim Компоненты – это основа любой схемы, это все элементы, из которых она состоит. Multisim оперирует с двумя категориями...

Композиция из абстрактных геометрических фигур Данная композиция состоит из линий, штриховки, абстрактных геометрических форм...

Важнейшие способы обработки и анализа рядов динамики Не во всех случаях эмпирические данные рядов динамики позволяют определить тенденцию изменения явления во времени...

Разновидности сальников для насосов и правильный уход за ними   Сальники, используемые в насосном оборудовании, служат для герметизации пространства образованного кожухом и рабочим валом, выходящим через корпус наружу...

Дренирование желчных протоков Показаниями к дренированию желчных протоков являются декомпрессия на фоне внутрипротоковой гипертензии, интраоперационная холангиография, контроль за динамикой восстановления пассажа желчи в 12-перстную кишку...

Деятельность сестер милосердия общин Красного Креста ярко проявилась в период Тритоны – интервалы, в которых содержится три тона. К тритонам относятся увеличенная кварта (ув.4) и уменьшенная квинта (ум.5). Их можно построить на ступенях натурального и гармонического мажора и минора.  ...

Обзор компонентов Multisim Компоненты – это основа любой схемы, это все элементы, из которых она состоит...

Кран машиниста усл. № 394 – назначение и устройство Кран машиниста условный номер 394 предназначен для управления тормозами поезда...

Приложение Г: Особенности заполнение справки формы ву-45   После выполнения полного опробования тормозов, а так же после сокращенного, если предварительно на станции было произведено полное опробование тормозов состава от стационарной установки с автоматической регистрацией параметров или без...

Studopedia.info - Студопедия - 2014-2024 год . (0.011 сек.) русская версия | украинская версия