Другие типы анальгетиков

Представленные выше материалы по поиску обезболивающих средств среди структурных аналогов морфина и ингибиторов циклооксигеназ показывают, что недостатки этих препаратов могут быть преодолены лишь частично из-за комплексного характера их действия на несколько рецепто-ров одновременно. Возможность принципиально нового подхода к поиску обезболивающих средств была выявлена при изучении механизма дейст-вия 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-этоксикарбониламинопиридина (флупиртин-малеат, катадолон). Это вещество было получено в Германии в 70-е гг. прошлого века и уже в 1986 году стало использоваться как аналь-гетик центрального действия и миорелаксант, обезболивающий эффект которого качественно отличается от всех используемых в клинической практике препаратов. Выяснилось, что в терапевтических дозах флупиртин оказывает также нейропротекторное действие. Механизм его анальгетичес-кой активности основан на избирательном открывании нейрональных ионных калиевых каналов. Открытые К⁺-каналы возвращают нейрон в состояние покоя. Прекращается поступление в клетку ионов Са²⁺, ионы Mg²⁺ блокируют глютаматные NMDA-рецепторы и благодаря этому опосредованно подавляется их активация. Происходит стабилизация мембранного потенциала и снижение возбудимости нейронов. Передачи импульса в головной мозг и на мотонейроны не происходит.

Флупиртин открыл новый принцип лечения боли. Понятно, что при болях различной природы степень вызываемого им обезболивания будет разной. Поскольку препарат обладает обезболивающим и миорелаксант-ным действием, его можно использовать при острых и хронических заболеваниях, когда боли сопровождаются мышечным спазмом. Это могут быть боли опорно-двигательного аппарата, в частности шеи и спины, мышечные спазмы при заболеваниях суставов, а также неврологические заболевания, головная боль напряжения, фибромиалгии и боли, вызванные злокачественными новообразованиями и утомлением при артропатиях.

Один из способов получения флупиртина представлен схемой, в начале которой лежит взаимодействие 4-фторбензиламина с 2-амино-3-нитро-6-метоксипиридином. При нагревании в воде идёт гетероарилирова-ние бензильной аминогруппы и образуется 2-амино-3-нитро-6-(4-фтор-бензиламино)пиридин:

После этого восстанавливают нитрогруппу каталитическим гидриро-ванием и ацилируют образовавшуюся аминогруппу этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты:

Лекарственная субстанция флупиртина представляет собой его соль с малеиновой кислотой (флупиртин-малеат, катадолон).

Ещё один способ обезболивания основан на использовании структур-ных аналогов производных жирных кислот нейролипинов, которые также вовлечены в регуляцию интенсивности болевых сигналов. Эти вещества были обнаружены при изучении биологической активности капсаицина (активного вещества жгучего перца):

Рецепторы на капсаицин, называемые ванилоидными или капсаици-новыми, расположены в спинном мозге вместе с каннабиноидными рецеп-торами, реагирующими на тетрагидроканнабинол (см. стр. 93), действую-щее начало гашиша (из растений конопли). Эндогенные производные жирных кислот, участвующие в работе нервной системы, представлены, амидами и эфирами жирных кислот, например:

Олеамид

Виродамин

2-Арахидонилглицерин

Анандамид

Арахидонилдофамин

Среди ацилированных липофильными кислотами нейромедиаторов самым активным веществом, относящимся к нейролипинам, является дофамид ретиноловой кислоты:

Анандамид (от санскритского слова ананда – блаженство) является важным противовоспалительным и противораковым средством, он действует на сердечно-сосудистую систему, вызывая снижение кровяного давления и снижение частоты сокращений миокарда. В дополнение к этому он является анаболическим регулятором, повышающим аппетит, стимулирующим образование жировой ткани и снижающим потребление энергии. Он также участвует в регуляции температуры тела, двигательной активности и таких состояний психики, как тревога и беспокойство. Показана также способность анандамида связываться с некоторыми другими рецепторами. Предполагается, что изменение уровня анандамида может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний кишечника и рака прямой кишки. Анандамид присутствует в жидких средах мужской и женской репродуктивных систем. Анандамид и его структурный аналог 2-арахидонилглицерин содержатся в бобах какао.

N-Олеилэтаноламин является, очевидно, сигнализатором насыщения. Внутрибрюшинное и даже пероральное введение этого вещества крысам лишает их аппетита.

В спинномозговой жидкости крыс, которых искусственно лишали сна, был обнаружен амид олеиновой кислоты. Олеамид вызывает физиоло-гический сон при введении в мозг крысы. В спинномозговой жидкости присутствуют и другие амиды жирных кислот, но такую активность демонстрирует только олеамид. В дополнение к этому олеамид проявляет и другие виды неврологической активности, в частности, он принимает участие в формировании памяти и в восприятии боли, снижает темпе-ратуру тела и понижает двигательную активность, а также связывается с другими типами рецепторов.

Было также обнаружено, что эндогенная компонента нервной ткани млекопитающих содержит N-арахидонилдофамин, проявляющий опреде-лённые регуляторные свойства. Так, например, N-арахидонилдофамин взаимодействует с одним из типов ванилоидных рецепторов по аналогии с близким по строению капсаицином. Он взаимодействует также с каннаби-ноидными рецепторами, т.е. его агонистом является тетрагидроканнаби-нол. Такие же свойства показывает N-олеилдофамин, тогда как N‑пальми-тоилдофамин и N-стеароилдофамин с этими рецепторами не взаимодейст-вуют. Правда, полная картина всех возможных регуляторных механизмов с участием нейролипинов пока не получена.

Исследования по поиску обезболивающих средств в области нейроли-пинов связаны с тем, что болевое ощущение может возникать и от термо-рецепторов, предназначенных для передачи в центральную нервную систему информации о действии на них тепла или холода. Очевидно, что от одного типа терморецепторов организм не может получить полную информацию обо всем диапазоне температур от очень холодной до очень горячей, приводящей к разрушению клеток.

Так, например, есть по крайней мере два рецептора, реагирующих на пониженную температуру. Первый тип рецепторов управляет ионным каналом, который открывается для прохода ионов кальция и натрия в ответ на падение температуры ниже 28°С. Он реагирует также на ментол, который создаёт ощущение прохлады на коже и во рту:

Второй тип рецепторов сигнализирует об охлаждении ниже 18°С. Когда количество сигналов от этого рецептора преодолевает определённое пороговое значение, центральная нервная система отвечает на это генери-рованием болевого ощущения. Более глубокое охлаждение, включая обмо-рожение, приводит к гибели клеток, и тогда болевое ощущение возникает уже по обычной для таких состояний схеме с выделением эндогенных алгогенов и усилителей болевого сигнала из мембран и внутренних сред разрушенных клеток.

Выявлено четыре типа рецепторов, предназначенных для сигнализа-ции о тепловом воздействии. Первые два реагируют на умеренные темпе-ратуры (>25°С и >31°С). Третий тип рецепторов при температуре более 43°С создаёт ощущение жжения. Кроме термических факторов, срабатыва-ние этих рецепторов могут вызвать и некоторые химические соединения, самыми известными из которых являются капсаицин, камфора и кислоты (протоны). Агонистом третьего типа рецепторов является также получен-ное путём оптимизации структуры капсаицина синтетическое соединение, представляющее собой морфолид пелларгоновой кислоты:

Камфора Морфолид пелларгоновой кислоты

Мофолид пелларгоновой кислоты используют в согревающих мазях. Раздражение реагирующих на тепло рецепторов приводит к расширению сосудов (избыточное тепло надо отводить), но при отсутствии реального источника тепла это создаёт согревающий эффект. Четвёртый тип рецепторов, реагирующих на термическое воздействие, включается при температуре более 52°С, когда уже идёт коагуляция белков. Его сигнал воспринимается как боль.

При парентеральном введении капсаицина он вызывает у подопытных животных сильный болевой эффект, после которого наступает длительное обезболивание. Инъекции капсаицина новорожденным мышатам делают их нечувствительными к боли на всю жизнь. Модификация структуры капсаицина с целью лишения его способности вызывать первичный болевой эффект привела к ванилиламиду олеиновой кислоты:

Сообщения об опытах по изучению этого вещества в качестве внутривенного средства для обезболивания появлялись в литературе, но соответствующего лекарственного средства пока нет.

6. Галлюциногены

При исследовании роли «медленной» и «быстрой» фаз сна (см. с. 31) было установлено, что именно во время «быстрой» фазы человеку снятся сны. В сновидениях, роль которых, очевидно, сводится к переработке полученной за время бодрствования информации с закладыванием в долговременную память наиболее значимых событий, происходит блуж-дающая активация нейронов зрительной сферы с калейдоскопическими чередованиями хранящейся в них информации. Люди, спящие без снови-дений (чаще всего это медикаментозный сон), теряют память о прошедших событиях. Обычно такая активация групп нейронов происходит на фоне торможения основной массы нейронов головного мозга, но иногда яркие зрительные образы возникают и на бодрствующем мозге. Однако чаще всего состояния сна наяву, называемые зрительными галлюцинациями, связаны с болезнью, травмами головы, тяжёлыми нервными потрясениями, интоксикациями. Кроме зрительных галлюцинаций бывают, конечно, и слуховые (голоса, оклики, шумы), обонятельные, осязательные (кажется, что по телу ползают насекомые). Галлюцинации могут быть неотличи-мыми от реального восприятия, тогда их называют истинными, но обычно галлюцинации воспринимаются так называемым внутренним зрением или слухом, человек осознаёт их нереальность – это псевдогаллюцинации.

В работе нейронов, участвующих в формировании эмоциональных проявлений и сна, важную роль играет нейромедиатор серотонин и его производное – гормон шишковидной железы (эпифиза) – мелатонин:

Серотонин образуется из аминокислоты триптофана в результате декарбоксилирования пиридоксильфосфатзависимой декарбоксилазой с последующим окислением образующегося при этом триптамина моно-оксигеназой. Мелатонин образуется из серотонина: сначала идёт ацети-лирование при действии ацетилкофермента А, после этого оксииндол-О-метилтрансфераза метилирует гидроксильную группу N-ацетилсерото-нина. Интересно, что катализирующий последнюю реакцию фермент образуется только в темноте (суточный ритм).

Эпифиз представляет собой трансформированный третий глаз, сохра-нившийся у некоторых рептилий, что и объясняет его связь с нейронами, отвечающими за зрительное восприятие. Кроме участия в работе нейронов в состоянии сна, мелатонин вызывает осветление кожи и регулирует рабо-ту половой сферы. Например, у животных кастрация вызывает активацию эпифиза, а у крыс, содержавшихся всё время на свету, наблюдалась постоянная течка. Сейчас мелатонин предлагается использовать в качестве мягкого снотворного (препарат мелаксен), но, принимая во внимание участие мелатонина в физиологических процессах, далёких от сна, относиться к этому лекарству следует с особой осторожностью (особенно молодым людям).

Понятно, что структурные аналоги серотонина и других нейромеди-аторов могут вызывать отклонения в работе центральной нервной системы, связанные с отражением действительности. Вещества, воздействующие на эмоциональную сферу центральной нервной системы с генерированием зрительных и слуховых образов, называют галлюциногенами. Кстати, галлюциногены могут в особых случаях применяться в медицинской практике для ранней диагностики некоторых психических заболеваний.

Структурным аналогом серотонина являются буфотенин (N,N‑диметилсеротонин) и 4-гидрокси-N,N-диметилтриптамин (псилоцин):

Буфотенин Псилоцин

Буфотенин содержится в кожных выделениях некоторых жаб, в грибах и в некоторых ядовитых растениях. Галлюциногенный псилоцин с токсичностью около 280 мг/кг наряду с его фосфатом (псилоцибином) содержится в грибах рода Psylocibe, которые употреблялись в ритуальных целях народами Центральной Америки.

В ведической религиозной литературе древней Индии описывается божественное растение «сома», оказавшееся мухомором. Кроме муска-рина, который является агонистом ацетилхолина в нейронах ЦНС, и мусцимола (агонист нейромедиатора торможения ГАМК), этот гриб содер-жит другие микотоксины, в число которых входит, в частности, токсичный и галлюциногенный буфотенин. Ритуальное поедание мухоморов отмечено у народов Сибири, а в Китае считается, что мухомор продлевает жизнь и излечивает многие болезни. Проведенные опыты показали, что активные вещества мухомора способствуют снижению уровня холестерина. В обы-чаях и религиях языческих культур часто используются наркотические вещества с галлюциногенным эффектом. Христианская культура их запрещает. Часто говорят, что в то время, когда Восток изменял сознание, Запад изменял мир. Есть мнение, что название «мухомор» было придумано христианскими моралистами для того, чтобы скрыть галлюциногенный характер комплекса микотоксинов этого гриба и предотвратить случаи отравления. Понятно, что соотношение активных веществ в мухоморе определяется не только возрастом плодового тела гриба, но и условиями его роста, поэтому такие усилия по предотвращению отравлений, конечно, совершенно оправданы.

Из растущих в Мексике кактусов выделяют галлюциногенный меска-лин, представляющий собой 3,4,5-триметоксифенилэтиламин:

Поступление мескалина в организм в дозе 1-3 мг/кг (ЛД₅₀ 350 мг/кг) вызывает так называемый мескалиновый психоз (болтливость, повышен-ная двигательная активность, тремор, галлюцинации в голубом цвете, потеря ориентации во времени и в пространстве). Активность мескалина можно повысить за счёт удлинения боковой цепи на один атом углерода с сохранением положения аминогруппы на расстоянии в два атома углерода от ароматического кольца, которое характерно для всех нейромедиаторов возбуждения. Такая модификация структуры понижает эффективную дозу до 0,05 мг/кг и увеличивает продолжительность мескалинового психоза. 2‑Аминопропил-3,4,5-триметоксибензол аналогичен наркотическим нейро-стимуляторам, которые часто предлагаются для повышения «тонуса» в увеселительных заведениях:

Love pills Extasy Eve

Эти вещества амфетаминового ряда сильно истощают центральную нервную систему и могут привести к психическим заболеваниям, вследст-вие чего их распространение преследуется по закону. Появление в цент-ральной нервной системе аналога серотонина, каковыми являются меска-лин, экстази и аналогичные соединения, накладывается на его естествен-ный фон. Это, как и в случае других наркотиков, приводит к прекращению биосинтеза эндогенного серотонина, причём этот эффект сохраняется в те-чение очень длительного времени и может оказаться вообще необратимым.

На представленных здесь рисунках показано содержание серотонина (фиолетовый цвет) в срезе коры больших полушарий мозга обезьян. На первом рисунке состояние до приёма экстази, на втором – через две недели после того, как обезьянам четыре раза давали экстази в течение десяти дней, на третьем – через семь лет после этого эксперимента. Понятно, что аналогичные последствия ожидают и людей, воспользовавшихся таким стимулятором высшей нервной деятельности. Как и в случае тяжёлых наркотиков им придётся всю оставшуюся жизнь провести с пониженным уровнем в головном мозге важнейшего для эмоциональной сферы нейро-медиатора серотонина.

Однако в наших широтах главное место среди природных соединений с галлюциногенной активностью занимают эрготамины – алкалоиды (пра-вильнее было бы говорить о микотоксинах) спорыньи, фитопатогенного гриба, поражающего злаковые растения. Спорынья развивается на колосьях злаков при благоприятных для этого гриба погодных условиях с переувлажнением. Интересно, что максимальное число судов над ведь-мами в средневековой Европе приходится как раз на годы с дождливым летом, что можно объяснить ростом числа эрготаминовых психозов от употребления в пищу зерна с галлюциногенным количеством эрготаминов.

Более высокие дозы эрготаминов приводят к летальному исходу. Отравления мукой, полученной из заражённого этим фитопатогенным грибом зерна, поражали десятки тысяч людей. Скот, который кормили соломой с мицелием этого гриба, погибал сотнями тысяч. Последнее массовое отравление (эрготаминовый психоз, антонов огонь) было отме-чено в 1926 г. в России – около 11000 жертв. Признаки отравления: сильные боли, ощущение жара в конечностях от спазма периферических сосудов, галюцинации. Тяжёлые поражения заканчиваются гангреной. Название симптомов отравления по имени святого Антония объясняется тем, что в IX в. рака с его мощами была перенесена из Константинополя в Вену, где в это время свирепствовала эпидемия, вызванная токсинами спорыньи в хлебе из зараженного зерна. После молебна, совершённого у мощей святого Антония, эпидемия пошла на убыль.

Более всего известна галлюциногенная активность диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД). Это соединение было получено в 1938 г. швейцарским исследователем А.Хоффманом в лаборатории компании Сандоз в Базеле (Швейцария). Он искал новый стимулятор ЦНС, возбуждающий дыхательный и сосудодвигательный центры (аналептик), который мог бы заменить кордиамин – диэтиламид никотиновой кислоты:

ЛСД-25 Кордиамин

Положенная в основу исследования рабочая гипотеза предполагала, что аналог кордиамина надо искать среди диэтиламидов природных кислот гетероциклического ряда. В опыте под номером 25 Хоффман получил диэтиламид лизергиновой кислоты (её структурная формула была ещё не установлена). Готовя растворы для биологических испытаний в 1943 г., Хоффман испачкал руки навеской этого вещества. Через некоторое время у него начались искажения зрительных образов, и он поехал домой. Дома, испытывая боль в глазах от света, он задернул шторы и два часа проспал с очень яркими фантастическими сновидениями.

С этого происшествия началось интенсивное исследование биологи-ческой активности препарата, получившего обозначение LSD-25 (Lisergin-Säure Diäthylamid) или просто ЛСД. У ЛСД был выявлен хороший анальгетический эффект, который можно было использовать для снятия сильных хронических и послеоперационных болей, После определения на животных острой токсичности, оказавшейся равной 0,2 мг/кг или около 15 мг на взрослого человека, перешли к опытам на людях. Однако сопро-вождающие лечение галлюцинации нравятся не всем, и многие пациенты предпочитали терпеть боль, отказываясь от такого лекарства. Это вызвало резкий протест со стороны врачей с обращением к газетам. ЛСД можно было бы использовать для лечения шизофрении, возникшей на почве алкоголизма, но действующая доза, равная 1,5 мг/кг, оказывается слишком близкой к начальной токсичности ЛД_0-10. Важно, что у ЛСД отсутствует эффект болезненного пристрастия, но может возникнуть психологическое привыкание, связанное с тем, что во время наркотического сна это вещество вызывает у некоторых людей ощущение всесилия, всезнания, всемогущества и появляется желание вернуться в это состояние. Кстати, сам Хоффман, проживший более ста лет, регулярно употреблял ЛСД и считал, что он синтезировал самое лучшее лекарственное средство, стимулирующее высшую нервную деятельность и увеличивающее продол-жительность активной жизни.

Механизм действия ЛСД не ограничен одним эффектом. Это вещество влияет на природу импульсов в ЦНС. Оно нарушает биосинтез и выделение серотонина и норадреналина, проявляет антагонизм к гистамину и блокирует холинэстеразу.

Эрготамин и некоторые другие активные вещества спорыньи, часто называемые алкалоидами, до сих пор включены в фармакопеи. В качестве примера далее приводятся формулы эргоновина и более сложного по строению эрготамина, циклическая амидная компонента которого постро-ена из молекул аланина, пролина и фенилаланина:

 

.

Эргоновин Эрготамин

Эрготамин применяют в акушерстве и в гинекологии, он помогает при мигрени. Препарат беллоид, состоящий из эрготоксина, экстракта красавки (содержит атропин) и барбитурата, применяют как снотворное и успокаивающее средство.

Лизергиновую кислоту получают при гидролизе алкалоидов спорыньи спиртовым раствором КОН, но были получены и мутантные штаммы грибов, которые в условиях культивирования на искусственных средах продуцируют лизергиновую кислоту. Доступность лизергиновой кислоты при использовании технологий микробиологического синтеза позволила провести исследования по применению ЛСД в качестве психохимического отравляющего вещества. В США такие исследования были завершены в 1952 году с отрицательным результатом.

Ещё одним источником галлюциногенов является дикорастущая конопля, из листьев которой получают марихуану и гашиш. Основное действующее начало гашиша – тетрагидроканнабинол:

При поступлении в организм это вещество вызывает эйфорию, аналь-гезию, атаксию, снижение температуры тела, падение давления крови, появление галлюцинаций. Токсичность тетрагидроканнабинола для крыс составляет около 100 мг/кг, для приматов 8‑10 мг/кг. При внутривенном введении эффективная доза ЕД₅₀ равна 0,02 мг/кг, при энтеральном введении – 0,35 мг/кг.

Гашиш с давних пор известен как галлюциноген. На ближнем Востоке есть религиозные секты, адепты которых считают, что с его помощью можно получить представление о райской жизни. Одна из таких сект, практиковавшая человеческие жертвоприношения, – хашишины – участво-вала в сражениях с крестоносцами, а её название лежит, очевидно, в основе французского слова assassin, что значит убийца.

Достаточно длительное время препараты конопли использовались в качестве лекарственных средств широкого профиля, затем на них были введены ограничения и тетрагидроканнабинол стали использовать только больные СПИДом, глаукомой и онкологические больные. Тетрагидро-каннабинол улучшает восприятие музыки, но в опытах на животных было показано, что он ослабляет память. Сейчас препараты конопли повсе-местно запрещены, но проблема их лекарственного применения продол-жает обсуждаться. Тетрагидроканнабинол не вызывает болезненного пристрастия и поэтому есть даже сторонники снятия запрета на марихуану (в Голландии, например, она находится в открытой продаже). Марихуана считается «лёгким» наркотиком, но на практике оказывается, что очень скоро у потребляющих «травку» любителей появляется желание попро-бовать и что-нибудь более сильное. В конце концов, такие эксперименты приводят к тяжёлым наркотикам.

Поиск структурных аналогов тетрагидроканнабинола привёл к полу-чению ряда соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, обезболивающего действия. Однако при этом были также получены вещества с ярко выраженным галлюциноген-ным эффектом, которые стали поступать в продажу в составе курительных смесей. Одним из таких распространённых синтетических препаратов стал JWH 018 (John W. Hoffman) с эффективной ингаляционной дозой от 0,5 до 3 мг/кг и с длительностью галлюцинаций до 5 ч. Он представляет собой 1‑пентил-3-(1-нафтоил)индол:

Механизм действия тетрагидроканнабинола и его аналогов находится в стадии изучения. С его помощью были намечены подходы к установ-лению роли так называемых каннабиноидных рецепторов и их естествен-ных лигандов нейролипинов (см. стр. 81).

7. Антипсихотические средства

Средства для лечения психозов и психических расстройств называют антипсихотическими препаратами или нейролептиками. В народной меди-цине для лечения бессонницы и повышенной возбудимости с давних пор используют настойку корня валерианы, настойку пустырника, отвар некоторых лишайников, содержащих мусцимол, и другие натуральные средства. В индийской народной медицине широко используются экстракты из корней и листьев кустарникового растения раувольфии, содержащие в качестве основной компоненты алкалоид резерпин. Это соединение снижает естественный уровень основных нейромедиаторов центральной нервной системы – норадреналина, дофамина и серотонина, с избытком которых связывают некоторые психические заболевания:

Однако в настоящее время резерпин используют только для лечения гипертонии в составе комплексного препарата адельфан.

И все же за всю историю человечества так не удалось найти в природе средства для лечения тяжёлых психических заболеваний. Считалось, что причиной таких болезней является одержимость человека злыми духами. В частности, состояние одержимости представлено в Евангелии от Марка: «…встретил Его вышедший из гробов человек, одержимый нечистым духом, он имел жилище в гробах (гробы в древней Иудее представляли собой небольшие пещеры с каменным ложем для останков) и никто не мог связать его даже цепями, потому что многократно был он скован оковами и цепями, но разрывал цепи и разбивал оковы, и никто не в силах был укротить его; всегда, ночью и днем, в горах и гробах, кричал он и бился о камни». Больные в состоянии буйного помешательства в течение многих лет были основными пациентами психиатрических клиник.

Больных в состоянии буйного помешательства привязывали к кроватям, пеленали в смирительные рубашки, применяли электрошок или инсулиновый шок. В 1935 году португалец Эгаш Мониш (Egas Moniz) предложил лечить таких больных хирургическим путём, рассекая белое вещество, связывающее лобные доли головного мозга, с остальными отделами мозга. Мониш назвал эту операцию лейкотомия (греч. λευκός — «белый», τομή — «резать»), хотя более часто используют понятие лобо-томия. В результате такого хирургического вмешательства необратимо нарушается работа мозга, однако патологическая психопродукция (галлю-цинации, бред) становится невозможной. Понятно, что лоботомию можно было проводить лишь в безнадежных ситуациях. После лоботомии боль-ные не возвращались в состояние здорового человека, они вели образ жизни домашнего животного, утратив при этом контроль за мочеиспус-канием и дефекацией, т.е они могли вести полусамостоятельную жизнь без госпитализации. Тем не менее Э. Мониш был удостоен Нобелевской пре-мии по физиологии и медицине в 1949 года «За открытие терапевтического воздействия лейкотомии при некоторых психических заболеваниях».

Возможность медикаментозного подхода к лечению нарушений психической деятельности была обнаружена при назначении больным в состоянии буйного помешательства одного из первых препаратов седативного действия хлорпромазина (аминазина):

Наблюдения за состоянием таких больных показали, что это средство вовсе не является только «химической смирительной рубашкой». В качест-ве блокатора адренэргических и дофаминэргических рецепторов хлор-промазин оказывает положительное влияние и на эмоциональную сферу. С его помощью купируют психомоторные возбуждения, бред и галлюцина-ции, подавляют чувство страха, тревоги, избавляют от напряжения, у многих больных нормализуется психическое состояние. После начала широкого использования хлорпромазина (торазина) и его аналогов коли-чество пациентов в переполненных и испытывавших недостаток денежных средств государственных психиатрических больницах США сократилось с 560000 в 1953 г. до 193000 в 1975 г. Правда, примерно 25-30 % больных шизофренией нечувствительны к этому препарату, а в странах Европей-ского Союза его применение прекращено с середины 90-х годов прошлого века из-за большого числа побочных эффектов, среди которых нейроток-сичность и связанный с ней паркинсонизм, а также гиперпролактинемия, когнитивные расстройства, обострение гипертонии, диабет и др.

Многочисленные модификации структуры хлорпромазина, проведен-ные с сохранением тиазинового структурного элемента, привели к получе-нию большого числа новых нейролептиков с незначительно различающи-мися спектрами лекарственного действия. Одним из самых эффективных препаратов этой группы стал трифтазин, у которого антипсихотический эффект сочетается с умеренным стимулирующим действием:

Кроме того, у трифтазина ярко выражено противорвотное и спазмо-литическое действие.

Переход к другим конденсированным трициклическим структурам также привел к получению новых эффективных препаратов. В частности, на основе тиоксантеновой структурной единицы был получен хлор-протиксен – активный нейролептик и антидепрессант. Замена атома серы в цикле на этиленовую группу с получением производного дибензазепина привела к получению эффективного антидепрессанта имипрамина, блокирующего обратный захват нейромедиаторов ЦНС пресинаптической мембраной:

Хлорпротиксен Имипрамин

Все соединения этого ряда были получены в результате модификации структуры антигистаминных препаратов (см. с. 32). Ближе всего по структуре к димедролу, который стал соединением-лидером для большой группы новых лекарственных препартов, флуоксетин:

Флуоксетин (прозак)

Механизм антидепрессантной активности используемого для лечения маниакальных состояний флуоксетина основан на селективном ингибиро-вании обратного захвата (ресорбции) серотонина пресинаптической мембраной соответствующих синапсов, при этом работа дофаминэргичес-ких и адренэргических синапсов не изменяется. Не отмечено действие флуоксетина и на холинергические и Н1-гистаминовые рецепторы. Флуоксетин используют для лечения депрессивных состояний, булимии (обжорство), алкоголизма, навязчивых состояний.

Модификации структуры бензодиазепинов привели к получению очень эффективного нейролептика оланзапина:

Оланзапин (зипрекса)

В лекарственную практику этот препарат был введен в конце 1996 г., в 2006 году оланзапин вышел на объем продаж по всему миру около 4,7 млрд долл. США, что составляет 0,8 % от всего рынка фарм-препаратов, при этом общий объем продаж антипсихотических средств составил 18,2 млрд долл. США.

Оланзапин назначают при лечении шизофрении, острых, смешанных или маниакальных проявлений биполярных расстройств и в качестве поддерживающей терапии биполярных расстройств. Однако в целом ряде исследований было показано, что среди 13 препаратов в списке лекарст-венных средств с самым высоким процентом смертности и побочных эффектов, оланзапин занимает первую строчку. Опыты на обезьянах показали, что продолжительное (до двух лет) лечение этим препаратом приводит к уменьшению массы головного мозга на 8-11% и к определенным изменениям в нём на клеточном уровне.

В частности, в ходе восьмилетних наблюдений за пациентами было установлено, что используемый для лечения шизофрении и биполярного аффективного расстройства оланзапин явился причиной 1005 смертельных исходов и 4110 случаев нежелательных побочных реакций. Зипрекса (оланзапин) является самым продаваемым препаратом компании Eli Lilly и с ним же у неё связаны самые большие юридические проблемы. Компания выплатила уже более 1 млрд долл. США на удовлетворение десятков тысяч судебных исков, предъявленных пациентами. За всё время выпуска препарата он назначался 20 млн пациентов по всему миру.

С 2002 г. для профилактики обострений хронической шизофрении применяют препарат арипипразол. Он превосходит оланзапин по многим показателям.

Арипипразол (торрент)

В экспериментах показано, что повышенный уровень дофамина, с которым связывают основные симптомы шизофрении, может быть следст-вием недостатка важного тридекапептида нейротензина Руг-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-lle-Leu. Во всяком случае, его действие при непосредственном введении в центральную нервную систему во многом похоже на действие нейролептиков, но при этом получаемый эффект не сопровождается отрицательными побочными эффектами. Однако лекарст-венное применение нейротензина не имеет перспектив не только из-за сложностей, связанных с его получением, но и по причине ничтожной биодоступности олигопептидов. Решением может быть получение пепти-домиметиков или получение активных фрагментов этого олигопептида с меньшей молекулярной массой, модифицированных введением гидрофоб-ных заместителей. Одним из таких соединений является метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина (дилепт, пролин и тирозин – это десятая и одиннадцатая аминокислота в структуре нейротензина). Интересно, что у этого дипептида прослеживается определенное структурное сходство с атипичным нейролептиком сульпиридом:

В течение многих лет основное направление поиска новых средств воздействия на ЦНС было представлено седативно-снотворными препара-тами и обезболивающими средствами. Отправной точкой служила струк-тура морфина, которая, как уже отмечалось, была включена в систему аналогового синтеза, но у многих полученных при этом соединений были обнаружены и отличные от целевых виды биологический активности. В качестве положительного итога таких поисков можно назвать обнару-жение фармакологической активности у бутирофенонов с пиперидиновым кольцом в боковой цепи, которые вероятнее всего были получены при модификации структуры фентанила и феназоцина с фенилэтильным заместителем у атома азота пиперидинового цикла.

Эта формула принадлежит активному началу лекарственного средства галоперидол, которое используется для снятия маниакальных состояний и острого бреда («белая горячка»). Кроме того, галоперидол – это прекрас-ное противорвотное средство. Противорвотные средства играют важную роль в химиотерапии и радиотерапии злокачественных опухолей, они используются также как средства от укачивания. Действие аминозаме-щённых бутирофенонов основано на эффекте антагонизма в норадренали-новых и серотониновых рецепторах ЦНС.