Looking at the Whole Picture

Looking at the Whole Picture

Carol Donagh, M.B., John Bruzzi, M.D., Briain MacNeill, M.D., Mark DaCosta, M.D., Jeffrey S. Berman, M.D., and Anthony W. O'Regan, M.D.

N Engl J Med 2011; 365:448-453August 4, 2011

В этой статье представлена постадийно информация о реальной пациентке (жирный шрифт), эта информация обсуждается экспертом-клиницистрм, который обращается напрямую к читателю (обычный шрифт). Далее следуют комментарии авторов.

Пациентка 50-ти лет, поступила с жалобами на быстропрогрессирующую одышку. Пятью месяцами ранее ей был поставлен диагноз инвазивного рака молочной железы на стадии T2N1M0 (по TNM классификации), и проведена мастэктомия. Она получила четыре цикла химиотерапии циклофосфамидом и доксорубицином, затем один цикл паклитаксела с преднизолоном. Пятый цикл химиотерапии был закончен за 10 дней до поступления. Жалобы на кашель, лихорадку или боли в груди отсутствовали.

Эксперт:

В данном наблюдении представлена иммунокомпрометированная пациентка с затруднением дыхания. Дифференциальная диагностика в подобной ситуации включает острую эмболию легочных артерий, лимфогенное распространение рака (в оригинале – lymphangitic spread of cancer; прим. перев.), осложнения химиотерапии, такие как лекарственно-индуцированный пневмонит (может возникать при употреблении циклофосфамида или паклитаксела). Можно также предположить инфекционное осложнение, учитывая, что именно в это время у пациентки ожидается наибольшее снижение уровня лейкоцитов крови после химиотерапии. Хотя для внебольничной пневмонии, например пневмококковой или гриппозной, более характерно наличие лихорадки и других системных проявлений, следует рассмотреть и эту возможность. Также возможно развитие кардиомиопатии на фоне приема доксорубицина.

 

Из анамнеза можно отметить только артериальную гипертензию, по поводу которой пациентка получала периндоприл. Пациентка не принимала других лекарств, лекарственной аллергии не отмечала. Не курила, не работала вдали от дома. В последнее время не путешествовала.

При физикальном обследовании: Температура тела в норме. Сатурация кислорода (SaO2) 85% при дыхании атмосферным воздухом. ЧСС – 120 ударов в минуту. При аускультации грудной клетки патологии не выявлено. Сердечные тона в норме. Яремное венозное давление не повышено, периферических отеков нет. В правой внутренней яремной вене стоит инфузионный порт. Гиперемии или болезненности нижних конечностей нет.

Уровень гемоглобина 10,2 г/л ( вероятно опечатка, и имелось в виду 10,2 г/дл? Прим. Перев. ), тромбоциты 124*10⁹ кл/л, лейкоциты 1,9*10⁹ кл/л, нейтрофилы 0,9*10⁹ кл/л. Показатели почечной и печеночной функции в норме. С-реактивный белок 22мг/л. Анализ газов крови: pH7,47, парциальное давление кислорода 49 мм рт. ст., парциальное давление углекислого газа 31 мм рт. ст. На рентгенограмме грудной клетки очаговых изменений нет. Трансторакальная эхокардиограмма: функция обоих желудочков в норме, клапаны в норме, результат измерения давления в легочной артерии – 22 мм рт. ст.

Эксперт:

Уровень гипоксемии у пациентки, учитывая отсутствие заметных изменений в грудной клетки при физикальном обследовании и на рентгенограмме, заставляет подозревать о эмболии легочной артерии. При нейтропенической пневмонии или оппортунистической инфекции, например пневмонии вызванной Pneumocystis jiroveci, изменения на рентгенограмме грудной клетки могут отсутствовать, однако в данном наблюдении эти заболевания маловероятны, так как у пациентки нормальная температура и нет тяжелого иммунодефицита. Причиной гипоксемии при отсутствии изменений на рентгенограмме грудной клетки может быть обструкция воздухоносных путей, но она маловероятна, если при физикальном обследовании не выявляется хрипов или стридора.

В подобной ситуации, учитывая предшествовавший рак молочной железы, потенциальную гиперкоагуляцию и наличие инфузионного порта, у пациентки наиболее вероятна эмболия легочной артерии тромботической, септической или опухолевой этиологии. Эхокардиографическое исследование малочувствительно в диагностике острой эмболии легочной артерии; а так как по клиническим данным подозрение на легочную эмболию скорее среднее, чем низкое, определение уровня D-димера имеет ограниченное значение. Я рекомендовал бы начать терапию низкомолекулярными гепаринами, и далее провести компьютерную томографию с пульмографией.

 

КТ с пульмографией показала отсутствие дефектов наполнения в легочных артериях, паренхима легких выглядела нормальной. Пациентке было проведено лечение системными антибиотиками, а также были добавлены глюкокортикоиды из-за предположения, что состояние пациентки обусловлено тяжелой реакцией гиперчувствительности к паклитакселу. Введение низкомолекулярных гепаринов было прекращено. Посев центральной и периферической крови был отрицателен. На пятый день госпитализации, после недолгой мобилизации пациентки с переходом из кровати в кресло, сатурация кислорода упала до 78% при дыхании атмосферным воздухом. Была назначена консультация пульмонолога ( в оригинале – “A pulmonary consultation was requested”; прим. Перев. ).

Эксперт:

КТ с пульмографией, как метод исключения легочной эмболии имеет наибольшее значение, когда по клиническим данным вероятность этой патологии низкая. В данном случае я предполагаю, что результат исследования мог быть ложно-отрицательным. Никаких других изменений, которые могли бы объяснить гипоксемию, при КТ с пульмографией не было выявлено. Я все равно предполагаю, что у пациентки была недиагностированная тромбоэмболия. Если у пациентки есть ранее недиагностированное метастатическое поражение, то возможно наличие опухолевых микроэмболов, которые, если оказались поражены достаточно мелкие сосуды, могли быть не обнаружены при КТ с пульмографией. Я хотел бы предложить провести компрессионную Допплеровскую ультрасонографию верхних и нижних конечностей, чтобы исключить скрытый глубокий венозный тромбоз. Чтобы окончательно исключить легочную эмболию, может потребоваться повторная КТ с пульмографией или простая пульмонарная ангиография, возможно с последующим вентиляционно-перфузионным сканированием. При отсутствии инфильтрата в легких на КТ и лихорадки бронхоскопия не показана.

 

На повторной КТ с пульмографией было обнаружено гиподенсивное образование в правом предсердии. Образование близко прилегало к кончику центрального венозного катетера. (рисунок1)

Рисунок 1.

Эксперт:

Обнаружение в правом предсердии прилежащего к инфузионному порту уплотнения наводит на мысль, что это и есть источник легочной эмболии. Наиболее вероятно, что эта находка является тромбом, хотя может быть и опухолью – метастазом карциномы молочной железы или предсердной миксомой. Тяжелая гипоксемия может объясняться повторной микроэмболией. В идеале инфузионный порт должен быть удален, потому что он, вероятно, является источником формирования тромба. Так как тромб выглядит большим, до удаления инфузионного порта может быть назначена тромболитическая терапия для предотвращения массивной эмболизации или обструкции выходного отверстия правого желудочка, однако есть риск, что удаление порта может привести к дислокации тромба и вызвать эмболию. Фильтр в нижней полой вене не защитит от подобного события. У пациентов с раковыми опухолями повышен риск кровотечений; чтобы исключить метастазы в головной мозг, следует рассмотреть проведение его визуализации. На данный момент, я за терапию гепарином для стабилизации свертываемости крови. Так как на трансторакальной эхокардиограмме образование в правом предсердии не было выявлено, я бы рекомендовал провести трансэзофагеальную эхокардиографию, которая позволит лучше визуализировать предсердия.

 

Пациентке была проведена трансэзофагеальная эхокардиография (Рисунок 2 и Видео 1). Она подтвердила присутствие крупного, подвижного тромба в правом предсердии, начинающегося от кончика центрального венозного катетера. Тромб заполнял значительную часть правого предсердия и упирался в трикуспидальный клапан. Также было обнаружено открытое овальное окно средних размеров с колеблющейся межпредсердной перегородкой ( в оригинале – “ with bowing of the right atrial septum”прим перев ), что свидетельствует о повышенном давлении в правом предсердии.

Рисунок 2.

Видео 1 доступно на сайте nejm.org

Ссылка http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps1003398

 

Эксперт:

Я очень обеспокоен риском развития эмболии из крупного тромба в правом предсердии, особенно учитывая открытое овальное окно средних размеров, которое создает риск системной эмболии. Чрескатетерный тромболизис является предпочтительным вариантом, хотя и рискованным для этой пациентки, и я по-прежнему уверен, что он может спровоцировать эмболию или кровотечение. Я бы для начала выполнил МРТ головного мозга для выявления возможных метастазов опухоли, присутствие которых является противопоказанием для тромболитической терапии.

 

Риск развития легочной или системной эмболии при тромболизисе был оценен как высокий. Интервенционный радиолог и торакальный хирург неохотно соглашались с проведением прямого удаления тромба. Было решено продолжать терапию низкомолекулярными гепаринами, с повторной оценкой тромба через 48 часов. За это время у пациентки стала прогрессировать гипоксия, несмотря на увеличение подачи кислорода до 100%. В это время медсестры заметили, что гипоксемия у пациентки особенно усиливалась, когда она лежала на левом боку.

Эксперт:

Резистентная к респираторной кислородной поддержке гипоксемия наводит на мысль о внутрилегочном или внутрисердечном шунте. Позиционная гипоксемия типична для локального или одностороннего поражения легкого, так как доля шунтируемой крови увеличивается, когда пораженное легкое сдавливается. У данной пациентки не было идентифицровано легочной патологии, поэтому я предполагаю возможность право-левого шунта через открытое овальное окно. Наличие такого сброса крови может быть подтверждено данными эхокардиографии, проведенной после введения контрастного солевого раствора, особенно если при проведении этого исследования пациентка будет находится в лежачем положении. В ожидании дальнейшего исследования, пациентка должна находиться в положении лежа на правом боку.

Вентиляционно-перфузионное сканирование показало отсутствие дефектов перфузии. Был выявлен быстрый сброс радиоизотопа в почки, что согласуется с предположением шунтирования крови справа налево (рисунок 3). Для подтверждения наличия сброса крови через открытое овальное окно, была проведена эхокардиография с солевым контрастом, в положении пациентки лежа на левом и правом боку. Введение контрастного вещества через переднюю локтевую вену вызывало быстрое затемнение ( в оригинале – opacification; прим. перв. ) левых камер сердца в обоих положениях. Интенсивность и распространенность затемнения увеличивались, когда пациентка лежала на левом боку (Видео 2).

Рисунок 3.

Видео 2 доступно на сайте nejm.org

Ссылка http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps1003398

Эксперт:

Эти данные подтвердили наличие право-левого шунта через открытое овальное окно. Вероятно, это и явилось причиной гипоксемии. Тромб частично обтурировал трикуспидальный клапан. Я предполагаю, что это вызывало увеличение давления в правом предсердии, что приводило к возникновению сброса крови справа налево. Расположение тромба могло также вызвать изменение направления потока крови правого предсердия в направлении овального окна. Тромб менял свое расположение в правом предсердии в зависимости от положения тела, поэтому когда пациентка лежала на левом боку действие обоих механизмов могло усугубляться. При этом возникал риск развития парадоксальной эмболии и рефрактерной гипоксемии. Оптимальной медицинской стратегией на данном этапе является удаление центрального венозного катетера и тромба, закрытие овального окна.

Отделение кардиоторакальной хирургии рекомендовало проведение стернотомии, удаления центрального венозного катетера и тромба, закрытия овального окна. Осуществлено удаление тромба размерами 3,2×2,8см, прилежащего к катетеру и почти полностью заполняющего полость правого предсердия. Закрыт дефект в межпредсердной перегородке. Пациентка была немедленно экстубирована, и через 4 часа после операции сатурация крови составляла 99% при респираторной поддержке в объеме 2 литров кислорода в минуту. Пациентка была выписана на пятый день после операции, она не нуждалась в оксигенотерапии, нормальный уровень сатурации крови сохранялся в любом положении.

Комментарии.

Решение клинической проблемы требует не только интерпретации результатов множества различных исследований, но и зачастую реинтерпретации этих результатов в зависимости от клинической ситуации. Возникновение дыхательной недостаточности во время лечения онкологического заболевания требует широкого круга дифференциальной диагностики. В этом случае, основным предположением оставалась легочная эмболия, несмотря на то, что отрицательные данные КТ с пульмографией изначально трактовались как исключающие подобный диагноз. Эксперт, однако, признавал важность интерпретировать данные КТ с пульмографией именно в контексте клинически высокой вероятности легочной эмболии у данной пациентки со злокачественным заболеванием и установленным центральным венозным катетером.

 

В случаях, когда предполагается средняя или высокая вероятность наличия легочной эмболии, значителен риск получения ложно-отрицательных результатов КТ с пульмоноографией (уровни риска в одном исследовании составили 11% и 40% соответственно).

 

Установка центрального венозного катетера на длительное время осложняется венозным тромбозом более чем в 63% наблюдений и легочной эмболией в 4% наблюдений. Эти осложнения часто не подозреваются при клиническом обследовании. Основные факторы риска развития тромбоза центрального венозного катетера включают: его установку на левой стороне, установку кончика катетера в верхней части верхней полой вены, наличие злокачественных новообразований, особенно аденокарциномы, использование склерозирующей химиотерапии. Принимая во внимание несоответствие между клиническим риском легочной эмболии и результатами КТ с легочной ангиографией, эксперт рекомендовал дальнейшее обследование. В результате не была выявлена легочная эмболия, однако был обнаружен тромб в центральном венозном катетере. В этой ситуации можно было ожидать обнаружения у пациентки повышенного яремного венозного давления и отклонения притока крови через правый желудочек (в оригинале – across the right ventricular inflow; прим. перев.) на эхокардиограмме. Их отсутствие можно объяснить позиционной природой патологии и техническими сложностями, свойственными при проведении эхокардиографии у больных острой патологией.

Когда идентифицируется тромбоз центрального венозного катетера, обычно рекомендуется удаление катетера, несмотря на то, что отсутствуют руководства к ведению (в оригинале – guide management; прим. перев.) такой патологии по данным рандомизированных исследований. Размеры тромба и обнаружение открытого овального окна увеличили настороженность по поводу системной эмболии. Овальное окно остается открытым у 25% в популяции и в случае, когда оказывается заподозрено наличие право-левого шунта, служит основанием для дальнейших разссуждений. 3 Хотя наличие открытого овального окна ассоциировано с риском развития криптогенного инсульта, данные из доступных источников свидетельствуют о низком риске клинически значимой системной эмболии у пациентов с открытым овальным окном и тромбозом центрального венозного катетера.4

Сообщение медсестры о том, что гипоксемия становилась более выраженной, когда пациентка лежала на левом боку, стало ключевой информацией в данном случае. Стало понятно, что гипоксемия вследствие сброса крови справа налево через открытое овальное окно может оказаться зависящей от положения тела. Это наиболее типично для синдрома platypnea–orthodeoxia – редкого расстройства, характеризуемого как диспноэ и гипоксемия возникающие у пациента в вертикальном положении и отсутствующие когда он лежит на спине.5 В данном случае, гипоксемия резко усиливалась в горизонтальном положении на левом боку. Наличие диспноэ у пациента лежащего на одном боку, и отсутствие, когда он лежит на другом, обозначается термином трепопноэ. Такое состояние обычно встречается при патологии в одном легком, вследствие латерализованного вентиляционно-перфузионного несоответствия (в оригинале – lateralized ventilation–perfusion mismatch or shunt; прим. перев.) или шунта.6 Когда при смене положения пораженное легкое оказывается сжато, в нем увеличивается кровоток, вследствие чего усиливается шунтирование и гипоксемия. Также описано трепопноэ, связанное с дефектами предсердия, включающим открытое овальное окно.7 Обнаружение этого феномена потребовало дальнейшего обследования с перфузионным сканированием легких, позволившим исключить наличие легочной эмболии (нормальная перфузия легких), а также выявившим раннее накопление контраста в почках, что согласуется с наличием право-левого шунта, последующая контрастная эхокардиография подтвердила наличие межпредсердного шунта.

Для возникновения право-левого шунта требуется наличие анатомического дефекта, такого как дефект межпредсердной перегородки или открытое овальное окно, и нарушение нормальной гемодинамики в правом предсердии. При нормальном давлении в правом предсердии и нормальной упругости (?) правого желудочка возможно только лево-правое шунтирование. Увеличение давления в правом предсердии может привести к изменению направления кровотока, вызвав право-левое шунтирование и гипоксемию. Такое состояние наиболее часто связано с легочной гипертензией, но может также встречаться при трикуспидальном стенозе или механической обструкции трикуспидального клапана предсердной миксомой либо тромбом правого предсердия.8,9 В данном наблюдении, патофизиология процесса была связана с повышением давления в правом предсердии при нормальном давлении в малом круге и упругости правого желудочка. Кроме того вероятно, что когда пациентка лежала на левом боку, направление кровотока изменялось и кровь покидала предсердие в основном через дефект в его стенке, чем через трикуспидальный клапан, при этом еще больше увеличивалось давление в правом предсердии. Исходя из вышеописанного, наличие трепопноэ может объясняться дефектом предсердия. В представленном случае было предположено, что патогенез острого события состоял в формировании значительных размеров тромба на дистальном конце центрального венозного катетера, вызвавшего функциональный трикуспидальный стеноз, что проявилось повышением давления в правом предсердии при нормальном давлении в правом желудочке. Это, вероятно, и привело к право-левому шунту через открытое овальное окно, вызвавшему тяжелую гипоксемию.

Как метод лечения, вначале рассматривался чрезкатетерный тромболизис. Отсутствуют результаты рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих варианты терапии в подобной ситуации, но данные ретроспективных обсервационных исследований пациентов с тромбоэмболиями из правых отделов сердца показали более высокую выживаемость при проведении тромболизиса по сравнению с антикоагулянтной терапией и с тромбэктомией.10 Однако, тромболизис не позволяет удалить первоначальный очаг, а также несет риск значительного кровотечения и массированной эмболии, при этом степень риска связана с относительной подвижностью тромба на эхокардиограмме.11 Наличие право-левого шунта повышает риск системной эмболии. Хотя общепринятой практикой у пациентов с риском пародоксальной эмболии является чрезкожное закрытие предсердного дефекта, присутствие тромба в предсердии обычно рассматривается как противопоказание к данной процедуре.12 Принимая во внимание ухудшение клинического состояния у этой пациентки, наиболее подходящим вариантом в конце концов было признано оперативное вмешательство в объеме тромбэктомии и закрытии предсердного дефекта.13

Этот случай демонстрирует, насколько важно интерпретировать результаты инструментальных методов исследования с учетом клинической картины. Эффективное взаимодействие между медицинскими сестрами и специалистами, ведущими эту пациентку, позволило установить правильный диагноз и привело к благоприятному исходу. Этот клинический сценарий и решение клинической проблемы показывают, как важно смотреть на “пробелы” в общей картине.

 

Оригинальный текст:

 

Looking at the Whole Picture

Carol Donagh, M.B., John Bruzzi, M.D., Briain MacNeill, M.D., Mark DaCosta, M.D., Jeffrey S. Berman, M.D., and Anthony W. O'Regan, M.D.

N Engl J Med 2011; 365:448-453August 4, 2011

In this Journal feature, information about a real patient is presented in stages (boldface type) to an expert clinician, who responds to the information, sharing his or her reasoning with the reader (regular type). The authors' commentary follows.

A 50-year-old woman presented with rapidly progressive shortness of breath. Five months earlier, she had received a diagnosis of invasive breast carcinoma, at a tumor–node–metastasis (TNM) clinical stage of T2N1M0, and had undergone mastectomy. She received four cycles of cyclophosphamide and doxorubicin, followed by one cycle of paclitaxel with prednisolone. Her fifth cycle of chemotherapy was completed 10 days before presentation. She reported no cough, fever, or chest pain.

This immunocompromised patient presents with shortness of breath. The differential diagnosis is broad and includes acute pulmonary embolism, lymphangitic spread of cancer, and complications of therapy such as drug-induced pneumonitis (as may occur with cyclophosphamide or paclitaxel). Infection is also a concern, especially since she is approaching the time when the white-cell count would be expected to be lowest after chemotherapy. Community-acquired infections, including pneumococcal infection and influenza, should be considered, although fever and other systemic symptoms would be expected with such infections. A cardiomyopathy due to doxorubicin is also possible.

The patient's medical history was otherwise notable only for hypertension treated with perindopril. She was taking no other medications and had no known drug allergies. She was a nonsmoker and had never worked outside the home. She had not traveled recently.

On physical examination, the patient was afebrile. The oxygen saturation was 85% while she was breathing ambient air. The heart rate was 102 beats per minute. Auscultation of her chest revealed no abnormal findings. Heart sounds were normal. The jugular venous pressure was not elevated, and there was no peripheral edema. She had an infusion port in the right internal jugular vein. There was no lower-extremity redness or tenderness.

The hemoglobin level was 10.2 g per liter, the platelet count 124×109 per liter, and the white-cell count 1.9×109 per liter, with a neutrophil count of 0.9×109 per liter. The results of renal- and liver-function tests were normal. The C-reactive protein level was 22 mg per liter. Arterial blood gas analysis showed a pH of 7.47, a partial pressure of oxygen of 49 mm Hg, and a partial pressure of carbon dioxide of 31 mm Hg. A chest radiograph showed no focal abnormality. A transthoracic echocardiogram revealed normal biventricular function, normal valves, and an estimated pulmonary-artery pressure of 22 mm Hg.

 

This degree of hypoxemia in a patient with a clear lung examination and a normal chest radiograph increases my suspicion that she has a pulmonary embolism. Patients with neutropenic pneumonia or an opportunistic infection such as Pneumocystis jiroveci pneumonia may present with a clear chest radiograph; however, these disorders are less likely in this patient because she is afebrile and not severely immunocompromised. Airway obstruction can also cause hypoxemia with no abnormalities on chest radiography, but obstruction is unlikely without wheezing or stridor on examination.

At this point, pulmonary embolism of thrombotic, septic, or cancerous origin is most likely, given the underlying breast cancer, potential hypercoagulability, and presence of an infusion port. Echocardiography is insensitive for the diagnosis of acute pulmonary embolism; D-dimer testing would be of limited value, because the clinical suspicion of pulmonary embolism is moderate rather than low. I would initiate treatment with low-molecular-weight heparin before proceeding to computed tomographic (CT) pulmonary angiography.

CT pulmonary angiography showed no filling defects in the pulmonary artery, and the lung parenchyma appeared normal. The patient was treated with systemic antibiotics; glucocorticoids were added because of concern that the patient's presentation might represent a hypersensitivity reaction to paclitaxel. Low-molecular-weight heparin was discontinued. Cultures of peripheral and central blood remained negative. On the fifth hospital day, after a brief mobilization from her bed to a chair, the oxygen saturation decreased to 78% while the patient was breathing ambient air. A pulmonary consultation was requested.

The negative predictive value of CT pulmonary angiography is highest when the clinical suspicion of pulmonary embolism is low. In this case, I am concerned that the negative test results may be falsely negative. CT pulmonary angiography did not reveal any other findings to explain the hypoxemia. I would still be concerned that the patient has undiagnosed thromboembolism. Tumor microemboli to the lung are possible if she has previously undiagnosed metastatic disease and may be missed on CT pulmonary angiography if the small vasculature is primarily affected. I would request compression Doppler ultrasonography of the upper and lower extremities to rule out occult deep venous thrombosis. Ultimately, repeat CT pulmonary angiography or non-CT pulmonary angiography, perhaps guided by ventilation–perfusion scanning, may be required to rule out pulmonary embolism. In the absence of fever and with no pulmonary infiltrate on CT scanning, bronchoscopy is not indicated.

On review of the CT pulmonary angiographic study, a hypodense mass in the right atrium was noted. The mass was in close proximity to the tip of the central venous catheter Figure 1