Токсичность некоторых нитро- и аминоароматических соединений

Раковые образования были описаны как "рак красителей", но последующие исследования показали, что причины их возникновения кроются в сырье, причем главная из них - анилин. Тогда они получили название "анилинового рака". Позже, когда стали доступны более глубокие исследования, под подозрение попали также и бензидин.

В некоторых случаях лабораторные исследования приводят к выявлению человеческих канцерогенов, как это случилось с 4-аминодифенилом. Сначала была доказана его канцерогенность для животных (рак печени), после чего прояснилась причина множества случаев возникновения рака мочевого пузыря у людей.

Из-за своего щелочной природы некоторые амины, особенно первичные, представляют прямой риск дерматита. Многие ароматические амины могут вызывать аллергический дерматит, типа "чувствительности к парааминам" (п-аминофенолу и особенно п-фенилендиамину). Возможна также комбинированная чувствительность.

Некоторые диамины, например, толуэндиамин и диаминодифенилметан, в опытах на животных обнаружили сильные гепатотоксические свойства, однако данные о серьезных поражениях печени в результате инцидентов на производстве отсутствуют. Тем не менее, в 1966 году сообщалось о 84 случаях токсической желтухи, причиной которой был хлеб, выпеченный из загрязненной 4,4 '-диаминодифенилэтаном муки, а также о случаях токсического гепатита после отравления на производстве.[78]

Аминофенолы И о-,и п-изомеры аминофенола, которые представляют собой прозрачные твердые вещества с низкой летучестью, плохо абсорбируются через кожу, хотя и могут вызывать повышенную чувствительность кожи и дерматиты, которые, похоже, являются самой серьезной опасностью их промышленного применения.

Хотя оба изомера могут стать причиной тяжелой и даже опасной для жизни метгемоглобинемии, такое редко случается на производстве, поскольку физические свойства этих веществ таковы, что они плохо абсорбируются организмом.

П-аминофенол - главный метаболит этого анилина у человека; он выделяется с мочой в связанной форме. Кроме того, сообщалось о случаях бронхиальной астмы, вызванной орто- изомером[80].

П-хлороанилин является мощным формирователем метгемоглобина и раздражителем слизистой оболочки глаз. Опыты на животных не выявили его канцерогенности. 4,4'-метилен-бис (2-хлоранилин) или МбХА, может попадать в организм в результате контакта с пылью и вдыхания дыма; в промышленности же велика вероятность его абсорбции и через кожу. Лабораторные исследования показали, что МбХА или его метаболиты могут вызывать генетические нарушения у различных видов организмов. Кроме того, его длительное подкожное введение вызывало у крыс опухоли печени и легких. Поэтому МбХА считается канцерогеном для животных и возможным канцерогеном для человека.

Н, Н-диэтиланилин и Н, Н-диметиланилин легко абсорбируются через кожу, но отравление может также происходить путем вдыхания паров. Они действуют на организм человека примерно так же, как анилин.

Нитроанилины. Из трех мононитроанилинов, наибольшее значение имеет п-нитроанилин. Все они используются как промежуточные звенья в производстве красителей, хотя о-и м-изомеры в небольших количествах. П-нитроанилин легко впитывается через кожу, а также в результате вдыхания паров или пыли. Он вызывает интенсивное образование метгемоглобина и, предполагается, что в тяжелых случаях может стать причиной гемолиза и даже поражения печени. Сообщалось о случаях отравления и цианоза в результате уборки пролитой жидкости. Хлоронитроанилины также являются мощными формирователями метгемоглобина, вызывая гемолиз, и гепатотоксию. Они могут стать причиной дерматита и повышенной чувствительности.[64-65]

П-нитрозо-Н, Н-диметиланилин является первичным раздражителем кожи и вызывает развитие повышенной чувствительности, а также является распространенной причиной дерматита. Хотя иногда рабочие, у которых развился дерматит, могут впоследствии работать с этим соединением без всяких проблем, большинство при повторном соприкосновении получают тяжелые повреждения кожи, и поэтому разумно было бы переводить их на другую работу, чтобы избежать возможного контакта.

5 -хлор-о-толуидин хорошо абсорбируется кожей или через дыхательные пути.

Хотя само это вещество (и некоторые из его изомеров) могут вызывать образование метгемоглобина, наиболее сильно проявляется его раздражающее действие на мочевыводящие пути, в результате чего развивается геморрагический цистит, характеризующийся болезненной гематурией и частым мочеиспусканием.

Появлению признаков цистита может предшествовать микроскопическая гематурия, но никакой канцерогенной опасности этого соединения для человека не обнаружено. Тем не менее, лабораторные исследования вызвали подозрения в онкогенности других изомеров для некоторых видов животных.

Доказано, что бензидин является канцерогеном, производство и промышленное применение которого привело к многочисленным случаям папилломы и карциномы мочевыводящих путей. На некоторых производствах заболели более 20% рабочих.

Недавние исследования показали, что бензидин может повышать вероятность образования и других форм раковых опухолей, но этот факт еще не является общепризнанным. Наиболее распространенный путь попадания бензидина в организм человека - абсорбция через кожу, однако нельзя исключать опасности вдыхания паров и мелких твердых частиц. Канцерогенное действие бензидина было установлено в результате анализа множества случаев опухоли мочевого пузыря у подвергнувшихся воздействию этого соединения рабочих, и в результате опытов на животных.[79]

3,3'-дихлорбензидин - вероятный канцероген для человека. Это заключение основано на статистически данных о значительном увеличении случаев развития опухолей у крыс, мышей и собак, а также на положительных данных относительно его вредного воздействия на ДНК. Структурное сходство с бензидином, известным сильным человеческим канцерогеном, который вызывает опухоли мочевого пузыря, повышает вероятность того, что и 3,3'-дихлоробензидин является канцерогеном для человека[79-81].

Диамино-4,40-диаминодифенилметан. Самым наглядным примером токсичности этого соединения может считаться случай, когда 84 человека получили токсический гепатит, съев хлеб, испеченный из загрязненной этим веществом муки. В других случаях гепатит развивался после абсорбции через кожу больших количеств этого соединения. Он может также вызывать аллергический дерматит. Эксперименты с животными показали, что его можно считать потенциальным канцерогеном, однако окончательные выводы еще не сделаны. Доказано, что производные диаминодифенилметана являются канцерогенами для лабораторных животных.

Диметиламиноазобензол. В результате активного исследования метаболизма ДАБ было установлено, что этот процесс включает в себя восстановление, разрыв связи с азогруппой, деметилирование, гидроксилирование кольца, Н-гидроксилирование, Н-ацетилирование, связывание протеина и кислот.

 

После активации ДАБ обнаруживал мутагенные свойства. Он оказывал канцерогенное действие на крыс и мышей (карцинома печени), а при попадании через пищеварительный тракт вызывал карциному мочевого пузыря у собак. Единственным зафиксированным проявлением его вредного воздействия на человека является дерматит у имевших с ним контакт рабочих. Дифениламин. Это вещество может вызывать легкое раздражение. Похоже, его промышленное использование не представляет опасности, однако в процессе его производства может образовываться в качестве примеси сильный канцероген 4-аминодифенил. Он может в значительных концентрациях присутствовать в дегте, получаемом путем дистилляции, и вызывать рак мочевого пузыря. Несмотря на то, что современные технологические процессы позволяют существенно снизить количество примесей в конечном продукте, необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения возможного контакта с ним..[82]

Нафтиламины существуют в двух изомерных формах, и . абсорбируется через кожу и органы дыхания. Попадание на кожу или в глаза может привести к ожогам. Промышленное применение не вызывает острого отравления, но длительное воздействие присутствующего на рабочем месте этого вещества явилось причиной множества случаев папилломы и карциномы мочевого пузыря. Возможно, эти опухоли явились результатом значительной примеси . Теперь это представляет чисто академический интерес, поскольку в настоящее время доступен со значительно сниженной примесью .

- известный человеческий канцероген, вызывающий рак мочевого пузыря. Острое отравление им приводит к метгемоглобинемии или острому геморрагическому циститу. Одно время это соединение широко применялось как промежуточное звено при производстве красителей и антиоксидантов, но в настоящее время его производство и применение запрещено почти во всем мире, и оно считается слишком опасным, чтобы при обращении с ним пренебрегать мерами защиты. Оно легко абсорбируется через кожу и дыхательные пути. Из-за высокой канцерогенности вопрос об острых отравлениях им не возникает.

Фенилендиамины. Существуют различные изомерные формы фенилендиаминов, но только м- и п-изомеры имеют промышленное значение. Хотя п-фенилендиамин может вызывать образование метгемоглобина, неизвестны случаи метгемоглобинемии в результате отравления на производстве. п-фенилендиамин печально известен своей способностью сенсибилизации кожи и дыхательных путей.

Регулярный контакт с кожей может привести к дерматиту. Также сообщалось о случаях появления прыщей и лейкодермы. Существовавшая раньше проблема "мехового дерматита" теперь отошла на второй план вследствие усовершенствования процесса окраски меха, при котором были удалены все следы п-фенилендиамина.

Точно так же астма, раньше весьма распространенная среди рабочих, занятых на окраске меха, теперь - после усовершенствования контроля над загрязняющей воздух пылью встречается относительно редко. Экспериментальные исследования показали, что канцерогенное действие фенилендиаминов и их производных (например, Н-фенил или 4- или 2-нитрофенил) в настоящее время либо слабо выражено, либо не доказано, либо отсутствует вовсе. Проверенные производные, в состав которых входил хлор, были признаны потенциально канцерогенными для животных.[79-81]

В прошлом большое беспокойство вызывали канцерогенные свойства промышленных смесей из-за присутствия в них , примесь которого была обнаружена в больших количествах (от десятков до сотен ) в некоторых использовавшихся ранее составах, а также из-за открытия, что , хотя и в бесконечно малых количествах, является продуктом метаболизма Н-фенил-2-нафтиламина.

Экспериментальные исследования указывают на его потенциальную канцерогенность для животных, но окончательные выводы еще не сделаны, и степень значимости результатов метаболизма еще не известна. Эпидемиологические исследования большого количества людей работающих в разных условиях, не выявили существенного увеличения заболеваемости раком у рабочих, подверженных действию этих соединений.

В настоящее время содержание в конечных продуктах очень низко - менее , а нередко и . Сейчас не представляется возможным сделать какие-либо заключения относительно истинной опасности возникновения раковых заболеваний, и по этой причине следует принимать все возможные меры безопасности, включая устранение подозрительных примесей и технические меры защиты при производстве и использовании этих соединений.[82-83]

Толуидин существует в трех изомерных формах, но только о- и п- изомеры имеют промышленное значение. о-толуидин и п-толуидин легко абсорбируются через кожу, а также при вдыхании паров и пыли. Они являются мощными формирователями метгемоголобина, и острое отравление ими может сопровождаться микро- или макроскопической гематурией, но они гораздо меньше раздражают мочевой пузырь, чем 5 -хлор-о-толуидин.

Существуют веские доказательства их канцерогенности для животных, и поэтому о-толуидин и п-толуидин относятся группе возможных человеческих канцерогенов.

Толуолдиамины. Среди шести изомеров толуолдиамина наиболее часто встречается 2,4-толуолдиамин, который составляет 80 % промежуточного продукта в производстве диизоцианата толуола; остальные 20 % приходятся на 2,6- изомер, который является одним из основных материалов для получения полиуретанов. На это соединение обратили внимание после обнаружения его канцерогенного действия на лабораторных животных. Данные о его влиянии на людей отсутствуют.

Ксилидины. Результаты экспериментов на животных указывают, что они, прежде всего, действуют на печень, а затем на кровь.

Азокрасители. В целом группа азокрасителей обладает относительно низкой общей токсичностью. Многие из их имеют оральный (смертельная доза) более 1 г/кг для крыс и мышей, а грызуны в лабораторных условиях получали в течение всей жизни более 1г испытуемого соединения на 1 кг пищи. Некоторые из азокрасителей могут вызывать дерматиты, но, как правило, средней тяжести; на практике очень сложно определить, вызвано ли кожное заболевание самим красителем, или сопутствующими материалами. Все возрастающее внимание уделяется канцерогенным свойствам азокрасителей. Хотя эпидемиологические исследования пока еще редки, уже накопились данные от долговременных наблюдений, подтверждающие, что некоторые азокрасители являются канцерогенами для лабораторных животных. Главным объектом таких исследований является печень; за ней следует мочевой пузырь. В некоторых случаях исследуется и кишечник. Тем не менее, достаточно проблематично экстраполировать эти результаты на людей.

Большинство канцерогенных азокрасителей являются не прямыми канцерогенами, а пред-канцерогенными веществами. То есть для того, чтобы стать настоящими канцерогенами, они должны в результате естественной метаболической активации превратиться в ближайшие канцерогенные вещества. Например, метиламиноазобензол сначала подвергается Н-гидроксилированию и Н-деметилированию в аминогруппе, а затем происходит сернокислое соединение с производной Н-гидроксида, в результате чего образуется настоящий канцероген, вступающий в реакцию с нуклеиновой кислотой.

 

 

Следует отметить, что бензидин-производные диазокрасителей могут в результате обычных обменных процессов в организме человека преобразовываться в высоко канцерогенный бензидин. В теле человека в естественных условиях или в результате действия кишечных бактерий восстанавливаются две азогруппы, в результате чего образуется бензидин. Поэтому азокрасители требуют осторожного обращения.

 

Таблица 3. Токсичность некоторых нитро- и аминоароматических соединений

Ароматические амины ArNR1R2, R1, R2 = H, алкил, арил (бесцветные высококипящие жидкости или твердые вещества со специфическими запахами)

Токсическое действие. Наиболее характерным проявлением токсического действия ароматических аминов является избирательное поражение красной крови. Ключевым механизмом этого процесса является окисление гемоглобина (Hb) с переходом железа в трехвалентное состояние и образованием метгемоглобина (MtHb), в результате чего уменьшается способность гемоглобина переносить кислород к тканям и органам организма, развивается гипоксия. При содержании MtHb в крови на уровне 50 % и выше возникает реальная угроза жизни. Наряду с MtHb при интоксикации ароматическими аминами в крови появляется сульфгемоглобин (SfHb), который, в отличие от MtHb, легко восстанавливающегося в организме за счет редуктазных ферментных систем в гемоглобине, представляет собой необратимое производное Hb. Наличие в крови SfHb резко усиливает цианоз, поскольку он в 3 раза темнее, чем MtHb. При отравлении также происходит разрушение эритроцитов, следствием чего является развитие гемолитической анемии. Наряду с избирательным поражением красной крови соединения данной группы вызывают расстройства ЦНС, которые в условиях острого отравления реализуются по типу синдрома гипотонического возбуждения. Возможно также поражение печени, почек, хотя в общем избирательной гепато- и нефротоксичностью соединения не обладают, за исключением отдельных веществ, к которым относится 4-(ацетиламино)фенол (парацетамол), обладающий специфическим гепатотоскическим эффектом. Некоторые алкоксипроизводные, такие как анизидины, фенетидины, известны как почечные яды. Наиболее агрессивным по этому признаку является п-ацетилфенетидин (фенацетин), вызывающий фенацетиновый нефрит с возможным исходом в сморщенную почку. Отдельные производные проявляют канцерогенную активность. Они вызывают новообразования со специфической для ароматических аминов локализацией, а именно — опухоли мочевого пузыря. К бластомогенам такой природы относится бензидин и его производные, а также о-толуидин.

Анилин Фениламин, аминобензол C6H5NH2 (бесцветная жидкость с характерным запахом, темнеющая на свету и на воздухе)

Токсическое действие. Является метгемоглобинообразователем. Повреждает красную кровь, приводит к гемолитической анемии регенераторного типа со снижением кислородной емкости крови и развитию гемической гипоксии. Оказывает влияние на ЦНС. Острое отравление. Острое отравление развивается при поступлении вещества с вдыхаемым воздухом, через кожу и внутрь. Смертельные дозы при приеме внутрь варьируют от 1 до 30 г. Характерными признаками острого отравления являются цианоз, бурый цвет крови, выраженность которых пропорциональна тяжести отравления. Цианоз особенно резко проявляется на деснах, губах, ушах, кончике носа, несколько менее заметен на пальцах рук и ног. Цианоз проявляется при содержании MtHb в крови в концентрации 15 % и более. При уровне MtHb 20–30 % его исчезновение из крови происходит в течение 1–3 дней без врачебного вмешательства. Наличие в крови MtHb свыше 40 % грозит летальным исходом и требует активных лечебных мер. Острое отравление характеризуется изменениями центральной и вегетативной нервных систем, включающими головную боль, головокружение, иногда потерю сознания, одышку, тахикардию, падение артериального давления, эйфорию («анилиновое опьянение»), тошноту, рвоту. Описаны случаи острой сердечной недостаточности, а также коматозного состояния с нарушением ритма дыхания. Для тяжелых форм отравления характерны увеличение и болезненность печени, гемоглобинурия. Может развиваться почечно-печеночная недостаточность с явлениями олигурии, альбуминурии, азотемии. Хроническое отравление. Наиболее характерными признаками служат изменение красной крови типа анемии. Признаки поражения аналогичны таковым при остром отравлении, но менее выражены.

2-Хлоранилин, о-Хлоранилин (бесцветная жидкость, темнеющая на воздухе)

Токсическое действие. Вызывает образование метгемоглобина. В последующем развивается гемолитическая анемия регенераторного типа и гемическая гипоксия. Поражает ЦНС, печень, почки, селезенку и сердечно-сосудистую систему. Легко проникает через неповрежденную кожу. По степени токсичности вещество близко к анилину.

4-Хлоранилин, п-Хлоранилин, (белое кристаллическое вещество)

Токсическое действие. Вызывает образование метгемоглобина. Поражает ЦНС, печень, почки, селезенку и сердечно-сосудистую систему. Легко проникает через неповрежденную кожу. По токсичности превосходит анилин. Острое отравление. У рабочих, подвергающихся воздействию вещества, выявляется цианоз. Известны случаи тяжелого отравления вследствие всасывания через кожу рук. Симптомами отравления являются головная боль, головокружение, шум в ушах, загрудинные боли, цианоз губ и ногтей, одышка.

о-Нитроанилин (желтое кристаллическое вещество)

Токсическое действие. Практически лишен гемотоксической активности. Оказывает повреждающее действие на печень. Не проникает через неповрежденную кожу.   Местное действие. Оказывает слабое раздражающее действие на кожу. Раздражает кожу век и слизистую глаз.

м, п- Нитроанилин (желтое кристаллическое вещество)

Токсическое действие. Чрезвычайно активный метгемоглобинообразователь. Существует опасность отравления веществом при всасывании через кожу. [64,65]