Бициклические терпены

 

В качестве лекарственных веществ используют природный бициклический терпен — камфору и ее производные — бромкамфору и кислоту сульфокамфорную. Эти вещества представляют собой производные углеводорода камфана (борнилана). Камфора является кетопроизводным камфана:

 

Ввиду наличия в молекуле двух асимметрических атомов углерода существуют d -камфора (правовращающий изомер), l -камфора (левовращающий изомер) и рацемическая камфора.

Природную d -камфору (японскую камфору) получают из камфорного дерева, произрастающего в Японии и Китае (в основном на острове Тайвань). Получение сводится к отгонке камфоры водяным паром из измельченной древесины. Затем камфору подвергают очистке возгонкой и отжимают на прессах.

Поскольку потребность в камфоре не удовлетворяется природными источниками, были разработаны синтетические и полусинтетические способы ее получения. Исходным продуктом является пихтовое масло, которое перегоняют с водяным паром из «пихтовых лапок» (концов ве­ток пихт). Пихтовое масло состоит из борнилацетата (30-40%), камфена (10-20%), пинена (10%) и других веществ. Фрак­ционной перегонкой при температуре выше 180°С выделяют фракцию пихтового масла, содержащую борнилаиетат. Борнилацетат подвергают омылению с помощью гидроксида натрия, а затем окислению (хромовой смесью или азотной кис­лотой) до образования камфоры:

 

Из пихтового масла получается синтетическая l -камфора, идентичная по терапевтическому действию японской d -камфоре.

Синтетическую камфору (рацемическую или d,l -форму) можно получить способом, предложенным В.Е. Тишенко, из пинена, содержащегося в скипидаре. Пиненовую фракцию скипидара изомеризуют в камфен с помощью катализато­ра, содержащего оксид титана (IV). Затем при взаимодействии с муравьиной кислотой получают борнилформиат (рацеми­ческую форму). Последующий процесс получения камфоры идентичен способу, предложенному П.Г. Голубевым. Обшая схема синтеза:

 

Бромкамфору получают действием брома на d -камфору. Реакцию выполняют в среде хлороформа или хлоралгидрата. Растворитель отгоняют, а бромкамфору перекристаллизовывают:

 

 

По этой же схеме получают бромкамфору из l -камфоры и рацемической камфоры.

По физическим свойствам камфора, бромкамфора и кислота сульфокамфорная отличаются друг от друга. Это используется для подтверждения их подлинности.

Камфора отличается сильным характерным запахом и пряным горьковатым, а затем охлаждающим вкусом. У бромкамфоры камфорный запах и вкус менее выражены. Растворимость бициклических терпенов находится в зависимости от химической структуры, т.е. наличия в молекуле тех или иных функциональных групп. Камфора и бромкамфора практически нерастворимы в воде, легко растворимы в этаноле, очень легко — в эфире, хлороформе, легко растворимы в жирных маслах. Кислота сульфокамфорная, содержащая в молекуле сульфогруппу, очень легко растворима в воде и этаноле, но мало растворима в эфире.

Подобно ментолу, камфора образует густые прозрачные жидкости (эвтектические смеси) с фенолом, ментолом, тимолом, хлоралгидратом, а также постепенно возгоняется даже при обычной температуре, образуя в верхних частях сосуда кристаллический сублимат. При осторожном нагревании камфора полностью возгоняется без обугливания. Горит светлым пламенем, флуоресцирует в УФ-свете.

l -Камфора, получаемая из пихтового масла, и рацемическая — получаемая из скипидара отличаются друг от друга некоторыми константами.

Физические константы камфоры (по ФС)

 

 

Эти константы служат подтверждением подлинности камфоры. Однако для ее идентификации могут быть также ис­пользованы цветные реакции, основанные на взаимодействии активированной метиленовой группы с альдегидами: фур­фуролом (сине-фиолетовое окрашивание), бензальдегидом (красное):

 

Наличие в молекулах камфоры, бромкамфоры и кислоты сульфокамфорной кетофуппы обусловливает ряд других хи­мических реакций, которые используют для их испытания подлинности и количественного определения. С этой целью применяют реакции образования оксимов, фенилгидразонов, семикарбазонов. ФС рекомендует для подтверждения под­линности камфоры реакцию образования 2,4-динитрофенил-гидразона и установления его температуры плавления. Раствор (0,006%) 2,4-динитрофенилгидразона камфоры в этаноле в области 220-450 нм имеет максимумы поглоще­ния при 231, 365 нм и плечо от 255 до 275 нм. Подлинность камфоры можно подтвердить по температурам плавления и УФ-спектрам других производных камфоры.

Известны способы идентификации спиртовых растворов камфоры и бромкамфоры с использованием метода УФ-спектрофотометрии. Камфора имеет максимум светопоглошения при 231 и 365 нм, плечо - от 273 до 277 нм с незначитель­ным удельным показателем поглощения (около 2), бромкамфора - при 306 нм (удельный показатель поглощения 4,34).

Подлинность бромкамфоры устанавливают по идентичности ИК-спектра испытуемого вещества в области от 4000до 400 см^-1 и рисунка спектра, прилагаемого к ФС. Этот метод используют также для количественного определения.

При нагревании бромкамфоры с концентрированной серной кислотой раствор приобретает красно-бурое окрашива­ние. После охлаждения и осторожного добавления воды жидкость сохраняет красно-бурый цвет.

Испытание на подлинность и количественное определение бромкамфоры (по ФС) основано на отщеплении атома бро­ма от органической части молекулы. Этот процесс происходит в сравнительно «мягких» условиях при нагревании бром­камфоры в присутствии цинковой пыли и гидроксида натрия в течение 1-2 мин:

В фильтрате затем обнаруживают бромид-ионы по реакции с хлорамином

 

 

Для количественного определения навеску бромкамфоры кипятят в присутствии 30%-ного раствора гидроксида калия и цинковой пыли в течение 30 мин, после чего используют обратное аргентометрическое титрование для определения об­разовавшегося эквивалентного количества бромида калия.

Устанавливают содержание бромкамфоры и методом сжигания в кислороде. Поглотительным раствором служит рас­твор пероксида водорода. Образовавшийся бромид-ион определяют меркуриметрическим методом. В лекарственных фор­мах бромкамфору определяют рефрактометрическим и спектрофотометрическим методом при 306-308 нм (растворитель этанол).

Утвержденная ФС регламентирует требования на кислоту сульфокамфорную, получаемую из l -камфоры и рацемической камфоры. В зависимости от способа получения кислота сульфокамфорная отличается по температуре разложения и удельному вращению.

При испытании подлинности кислоты сульфокамфорной подтверждают наличие в ее молекуле сульфо- и кетогрупп. Присутствие сульфогруппы можно установить, разрушая лекарственное вещество при прокаливании его в смеси карбоната и нитрата натрия с последующим воздействием концентрированной хлороводородной кислотой. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают по реакции с раствором хлорида бария. Наличие кетогруппы подтверждают по образованию желто-оранжевого осадка при взаимодействии с раствором 2,4-динитрофенилгидразина:

 

 

При испытании бициклических терпенов на чистоту ФС предусматривают установление прозрачности, цветности, рН растворов, микробиологической чистоты. В кислоте сульфокамфорной определяют наличие примесей ацетатов, сульфа­та, потерю в массе при высушивании. Камфору контролируют на содержание воды, жирных масел, нелетучего остатка. Наличие в бромкамфоре посторонних веществ определяют методом ГЖХ, устанавливая по площадям пиков присутствие дибромкамфоры и неидентифицированных примесей (не более 1%). Столь высокие требования к чистоте обусловлены особенностями физических свойств и применения указанных лекарственных веществ.

Для количественного определения камфоры используют оксимный способ, основанный на взаимодействии камфоры сопределенным количеством гидрохлорида гидроксиламина:

 

Нерастворимый в воде оксим определяют гравиметрическим методом или титруют выделившееся эквивалентное коли­чество хлороводородной кислоты титрованным раствором гидроксида натрия. Количественное определение камфоры может быть также выполнено гравиметрическим методом по содержанию 2,4-динитро-фенилгидразона, полученного при нагревании навески в течение 4 ч (с обратным холодильником) с 2,4-динитрофенилгидразином.

Испытание на подлинность и количественное определение камфоры согласно ФС выполняют методом ГЖХ с помо­щью хроматографа, снабженного детектором по теплопроводности или детектором по ионизации в пламени. Подлинность подтверждают, снимая хроматограммы двух ацетоновых растворов. Один из них содержит только испытуемое вещество, а в другой прибавляют синтетической левовращающей или рацемической камфоры. О подлинности судят по значительному увеличению основного пика камфоры. Количественное определение выполняют методом внутренней нормализации в тех же условиях. Содержание камфоры вычисляют по отношению площади пика камфоры к сумме площадей всех пиков компонентов лекарственного вещества на хроматограмме. Оно должно быть не менее 97% для камфоры, применя­емой для инъекций, и не менее 94% для камфоры, используемой для наружного применения. Одновременно по относи­тельным временам удерживания устанавливают возможные примеси трициклена, камфена, фенхона, изофенхона, изо-фенхола, борнеола, изоборнеола и др.

Кислоту сульфокамфорную количественно определяют методом нейтрализации в водной среде (индикатор фенолфта­леин):

 

Лекарственные препараты бициклических терпенов хранят в хорошо укупоренных банках. Камфора должна находить­ся в прохладном месте, учитывая ее способность возгоняться. Бромкамфору хранят по списку Б при температуре не выше 25°С, в банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте, чтобы избежать разложения с выделением брома. Кисло­ту сульфокамфорную хранят в сухом, защищенном от света месте.

Камфору применяют в качестве стимулятора центральной нервной системы и кардиотонического средства. Назначают внутрь (0,1-0,2г) или подкожно в виде 20%-ного масляного раствора. При наружном применении камфора оказывает ме­стное раздражающее и антисептическое действие. Бромкамфору применяют внутрь по 0,1-0,5г как средство, успокаива­ющее центральную нервную систему. Специфическое аналептическое действие камфоры обусловлено наличием в ее мо­лекуле карбонильной группы, а также активируемой ею ближайшей метиленовой группы. Любое изменение структуры камфоры путем введения заместителей ослабляет ее аналептическую и кардиотоническую активность. Бром, введенный в молекулу, приводит к появлению седативного эффекта у бромкамфоры.

Кислота сульфокамфорная является составной частью применяемого для инъекций сульфокамфокаина (Sulfocamphocainum 10% pro injectionibus). Для его приготовления берут 49,6г кислоты сульфокамфорной, 50,4г основа­ния прокаина и до 1 л воды для инъекций.

Сульфокамфокаин — прозрачная, слегка желтоватая жидкость. Его подлинность устанавливают, выполняя характер­ную для первичных ароматических аминов реакцию образования азокрасителя (прокаин), а также реакцию на сульфогруппу, основанную на минерализации, окислении ее до сульфат-иона и обнаружении последнего с помощью хлорида ба­рия (органически связанная сера). Выполняют также цветную реакцию с 2,4-динитрофенилгидразином (кислота сульфокамфорная). Затем нитритометрическим методом количественно определяют содержание прокаина-основания и алкалиметрическим методом - содержание кислоты сульфокамфорной.

Фармакологическое действие сульфокамфокаина аналогично камфоре, но в связи с хорошей растворимостью в воде он быстро всасывается.