Женские половые гормоны.

Эстрогенные вещества (вызывающие течку - эструс - у низших млекопитающих) обладают ароматизированным кольцом А. Важнейшие женские половые гормоны - эстрогены: эстрадиол, эстрон, эстриол. В основе эстрогенов (фолликулярных гормонов) лежит скелет эстрана, при этом кольцо А обычно является ароматическим.

 

Эстрогены вырабатываются преимущественно в Граафовых пузырьках яичников, во время беременности образуются также и в плаценте.

Цифры в скобках при указании двойной связи даны для уточнения положения третьей двойной связи (между С₅ и С₁₀, а не между, С₅ и С₆). Основным женским половым гормоном, обладающим наибольшей активностью, является эстрадиол. Содержание его в яичниках вследствие быстрых превращений очень мало: так, для получения 12 мг кристаллического производного эстрадиола пришлось подвергнуть обработке 1,5 т свиных яичников. Эстрон и эстриол, выделяющиеся с мочой, являются продуктами окисления эстрадиола в организме.

Для медицинских целей удобно выделять из мочи беременных женщин или беременных животных (кобыл) эстрон и восстанавливать его в гораздо более активный эстрадиол.

Эстрадиол образуется после достижения половой зрелости, содействует развитию вторичных половых признаков. Он стимулирует синтез РНК и способствует росту человека.

Медицинское применение эстрогенных гормонов в основном связано с недостаточной функцией половых желез. Используют эстрагены при лечении некоторых онкологических заболеваний. Природные эстрагены неактивны при пероральном введении, поэтому синтезировано большое число синтетических эстрогенных гормонов, которые лишены этого недостатка; кроме того, многие из них оказались более активными эстрогенами, чем природные гормоны. Из синтетических аналогов наиболее активны 17α-этинилэстрадиол и 11β-метокси-17α-этинилэстрадиол (моксэстрол – один из самых сильных эстрогенов).

Отметим, что адрогенные и эстрогенные гормоны обнаружены в растениях. Так, эстрон найден в косточках фиников, семечках яблок и граната, эстриол выделен из цветков ивы. Из пыльцы сосны выделены тестостерон и андростендион. Роль андрогенов и эстрогенов в жизнедеятельности растений пока не выяснена.

Гестагены (гормоны беременности, гормоны желтого тела).

Гестагены образуются в желтом теле (Corpus luteum) и могут быть также обнаружены в надпочечниках. Они являются производными прегнана. Название гестагены происходит от латинского gesto- ношу и греческого genes - рождающий, рожденный (прогестины).

Важнейший природный гестаген - прогестерон (Т_пл = 128-130°С):

Биологическая роль гестагенов у плацентарных животных состоит в подготовке слизистой матки к имплантации зародыша и сохранении его вовремя беременности. Если наступает беременность, то гестагены затрудняют дальнейшую овуляцию (выход зрелых яйцеклеток). Открытие (в 50-е годы) того факта, что подобное состояние может быть вызвано и поддерживаться искусственно, привело к созданию нового популярного метода предохранения от беременности. Он состоит в создании и поддержании гормонального состояния псевдобеременности за счет регулярного приема обладающих сильным действием синтетических производных эстрадиола и прогестерона. Синтетические производные имеют преимущество перед природными гормонами, поскольку они оказывают гораздо более сильное действие при оральном (через рот) введении. Особенно увеличивается эффективность препарата при оральном приеме, если ввести в молекулу боковую цепь, представляющую собой ацетиленовую группу (в положении С-17).

Синтетические эстрогены и прогестины, как можно было ожидать, вызывают и негативные последствия (повышается риск возникновения беременности при прекращении применения этих препаратов, возрастает опасность заболевания диабетом, повышается свертываемость крови, появляются расстрой­ства деятельности печени).

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды – стероиды растительного происхождения – состоят из агликона (генина) и углеводной части. Агликоны бывают двух основных типов: карденолиды, содержащие пятичленный лактонный цикл, и буфадиенолиды, у которых цикл шестичленный. Они содержатся в семенах, корнях и листь­ях различных видов растений (карденолиды), а также в кожных железах некоторых видов жаб (буфадиенолиды).

В небольших количествах они возбуждают сердечную активность и используются как лекарства, в больших дозах действуют как сердечные яды. В отличие от уже рассмотренных стероидов кольца С и Д стероидного скелета карденолидов и буфадиенолидов цис-сочленены. К таким соединениям относятся:

В растениях они содержатся в виде гликозидов (по 3-й ОH-группе) вместе с сахарами, имеющими необычную структуру (дезоксисахара, разветвленные сахара, дигитоксоза, диамталоза, димароза).

Буфоталин выделен из кожных выделений жабы (Bufo vulgaris). Для его структуры характерно наличие дважды ненасыщенного лактамного кольца (С-17).

Сердечные гликозиды действуют непосредственно на сердечную мышцу, увеличивая силу ее сокращения. Они также оказывают сосудосуживающее действие. Многие сердечные гликозиды обладают цитотоксическим действием, ингибируют Na⁺, K⁺-зависимую АТФ-азу, замедляя или подавляя полностью тем самым активный транспорт ионов калия и натрия через клеточные мембраны. Это приводит к накоплению натрия в клетках и потере ионов калия.

 

Сапонины

(вещества, образующие пену, название происходит от латинского sapo – мыло).

Стероидные сапонины – большая группа растительных гликозидов, агликонами которых являются стероидные структуры (в основном С₂₇).

Различают две группы сапонинов: спиростаноловые и фуростаноловые. Это растительные гликозиды, растворяющиеся в воде с образованием коллоидных растворов, при встряхивании дающие обильную пену и вызывающие в малых концентрациях гемолиз (разрушение красных кровяных телец).

Эти стероиды выделены из наперстянки.

У спирастоноловых гликозидов гидроксильная группа у С-3 гликозилирована олигосахаридным остатком. В состав углеводной части стероидных сапонинов входят в основном остатки четырех моносахаридов: Д-глюкозы, Д-галактозы, Д-ксилозы и L-рамнозы.

Фурасоноловые гликогзиды имеют олигосахаридный фрагмент у атома С-3 и моносахаридный остаток у атома С-26 (обычно это Д-глюкоза). Считается, что фурастаноловые гликозиды являются предшественниками физиологически более активных спирастаноловых гликозидов, которые образуются после отщепления остатка глюкозы и замыкания кольца F.

При кислотном или ферментативном гидролизе распадаются на сапогенин и олигосахарид, с высшими спиртами, а также с холестерином образуют устойчивые молекулярные комплексы. Сапонины экстрагируют из корней диоскореи, наперстянки, аралии, сои и некоторых других растений водой или водными растворами этанола. Они применяются для получения стероидных гормонов и других лекарственных средств (сердечных, мочегонных, отхаркивающих и других), как пенообразователи в огнетушащих составах, а также в пиве и других напитках.

При попадании в кровь высокотоксичны. Вызывают гемолиз при разведениях порядка 1: 50000. У некоторых стероидных сапонинов выявлена противоопухолевая активность, причем свойственна она только гликозидам спирастанолового ряда, содержащим не менее трех моносахаридных остатков; фурастанолам и свободным агликонам эта активность не свойственна. У фурастаноловых гликозидов найдена антиоксидантная активность. Главное же применение сапонинов в том, что они служат исходным сырьем для промышленного получения стероидных гормонов.

Экдистероиды (от латинского ecdysis - линька).

 

Экдистероиди, или фитоэкдизоны, первоначально были обнаружены в организмах насекомых, у которых они выполняют роль гормонов линьки. Впоследствии экдистероиды были найдены в растениях многих семейств. В 1966 г. японские ученые обнаружили, что в растениях, таких как серпуха, маралий корень, присутствует больше экдистероидов, чем в 500 кг куколок.

Это вызывает законный вопрос, на который пока нет ответа: зачем растениям гормоны линьки? Экдистероиды обладают также анаболическим действием. Перспективны в качестве средств для синхронизации образования коконов шелкопряда.

В основе большинства экдистероидов лежит углеводород холестан (С₂₇), известны также экдистероиды С₂₈ и С₂₉. структурными особенностями экдистероидов являются:

- цис-сочленение колец А и В;

- винилкетонный фрагмент (атомы С₆ – С₈);

- вицинальная диольная группировка (атомы С₂ –С₃);

- α-гидроксильная группа у атома С₁₄;

- гидроксильная группа у атома С₂₂.

Важнейшими представителями этого класса гормонов являются α-экдизон и β-экдизон.

 

Экдизоны усиливают биосинтез белка, проявляют гипогликемическое, гипохолестеринэмическое, гематопротекторное и адаптогенное действие.

Из различных растений выделено свыше 40 родственных веществ - фитоэкдизонов.

 

 

2.5. Реакции стероидов

 

Стероиды участвуют во всех реакциях, которые можно ожидать для молекул, содержащих двойные связи, гидроксильные группы, кетогруппы и т.д. В то же время стереохимия стероидных реакций часто очень сложна. Во много раз более сильное влияние оказывает на β-положение ангулярные (угловые) метильные группы. Многие реагенты действуют избирательно на относительно менее пространственно затрудненную α-группу, особенно если имеет место реакция с функциональной группой, очень близко расположенной к ангулярному метилу, и когда атакующий реагент имеет большой объем. Примеры, иллюстрирующие эту тенденцию, показаны в следующих реакциях с холестерином.

Когда эпоксидное кольцо 5α,6α-эпоксихолестан-3β-ола атакуется хлорид-ионом, то ожидалось, что атака на трехчленный цикл будет идти из β-положения, но имеет место раскрытие из положения 6. Отметим, что при этом образуется 5- и 6-замещенные продукты, в которых хлор аксиален.

 

Задачи для самостоятельного решения

1. Назовите по систематической номенклатуре приведенное соединение. Под каким тривиальным названием известен этот представитель гормонов?

2. Приведите структуру эстрогенного гормона эстриола по его систематическому названию – эстратриен-1,3,5(10)-триол-3,16α,17β.

3. Один из гормонов коры надпочечников – дезоксикортикостерон – получают синтетически и используют в качестве лекарственного средства. За рубежом под названием кортексон выпускают обладающий аналогичным действием 21-гидро-ксипрегнен-4-дион-3.20. Идентичны ли эти соединения?

4. В основе ряда агликонов сердечных гликозидов лежит структура гонана с цис-А/В, транс-В/С, цис-С/Д-сочленением колец. Постройте го стереохимическую формулу.

5. Изобразите стереохимическую формулу женского полового гормона эстрона (3-гидроксиэстратриена-1,3,5(10)-она-17).

6. Изобразите следующие молекулы в конформации кресло и ответьте, какое положение (экваториальное или аксиальное) занимают заместители в кольце.

7. Литохолевая кислота является цис-А/В-стероидом. Изобразите ее в кресловидной конформации и ответьте, в каком положении находится гидроксильная группа при С₃.

8. Определите формулы и назовите соединения А и В в схеме превращений:

(Примечание: В не является наиболее стабильным стереоизомером).

9. Покажите, как можно превратить холестерин в каждый из следующих продуктов: а) 5α,6β-дибромхолестанол-3β; б) холестантриол-3β,5α,6β; в) 5α-холе-станон-3; г) 6α-дейтеро-5α-холестанол-3β; д) 6β-бромхолестадиол-3β,5α.

10. Назовите по систематической номенклатуре следующие стероиды:

11. Напишите структурные формулы:

а) 17β–гидроксиандростен-4-она-3;

б) 3,17β–дигидрокси-17-этинилэстратриена-1,3,5(10).

12. Назовите по систематической номенклатуре следующий стероид:

13. Напишите структурные формулы: а) 11β,21-дигидрокси-3,20-диоксопрегнен-4-аля-18; б) 3β-гидроксихолестатриена-5,7,22; в) 3α,7α,12α-тригидрокси-5β-холан-24-овой кислоты.

14. Приведите схему образования кальциферола из эргостерина.

15. Напишите уравнение реакции холестерина с олеиновой кислотой; холевой кислоты с таурином NH₂–CH₂–CH₂–SO₃H.