Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием

А. Препараты глюкокортикоидов (глюкокортикостероидов) Глюкокортикоиды имеют сложный механизм антиастматического действия, в котором можно выделить несколько компонентов.

Глюкокортикоиды стимулируют продукцию липокортинов (за счет индукции экспрессии соответствующего гена), которые являются естественными инги­биторами фосфолипазы А₂, что приводит к уменьшению продукции в тучных

клетках фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов (см. рис. 17.1). Кроме того, глюкокортикоиды подавляют синтез циклооксигеназы-2 (за счет репрессии соответствующего гена), что также приводит к снижению син­теза простагландинов в очаге воспаления. Глюкокортикоиды подавляют синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение моноцитов и лей­коцитов в очаг воспаления. Все это приводит к уменьшению воспалительной ре­акции, препятствует развитию гиперреактивности бронхов и возникновению бронхоспазма.

Глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, угнетая продук­цию интерлейкинов (за счет репрессии соответствующих генов), в том числе ин-терлейкинов-1, 4 и др. В связи с этим они подавляют пролиферацию и диффе-ренцировку В-лимфоцитов и препятствуют образованию антител, в том числе IgE.

Таким образом, глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выходу в кровь лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина, простагландина D₂ и других медиаторов воспаления и аллергии (см. рис. 17.1). Это приводит к подавлению иммунной реакции немедленного типа.

Кроме того, глюкокортикоиды сенсибилизируют β₂-адренорецепторы брон­хов к циркулирующему в крови адреналину, в результате чего они усиливают бронхолитическое действие адреналина и бронхолитических средств, стимули­рующих β₂-адренорецепторы.

При бронхиальной астме возможно применение любых препаратов глюкокор­тикоидов для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и т.д.). Однако они вызывают большое количество побочных эффектов, поэтому более целесообразным представляется использование препаратов глюкокортико­идов для ингаляционного введения: беклометазона, флутиказона, флунизолида и будесонида. Эти препараты практически не всасываются в системный кровоток, вследствие чего удается избежать побочных эффектов, связанных с их резорб-тивным действием. Антиастматическое действие глюкокортикоидов нарастает постепенно при их регулярном применении. Используют их обычно как средства профилактики. В последние годы эти препараты стали выпускаться в порошко­вых (не содержащих фреона) дозированных аэрозолях, активируемых вдохом.

Беклометазон выпускается в ингаляторах различных модификаций: Бе-котид (дозированный аэрозоль, 200 доз), Беклазон (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе), Беклазон - легкое дыхание (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе с оптимизатором дозы), Бекломет-изихалер (порошок для ингаляций, 200 доз в дозирующем устройстве изихалер), Бекодиск (порошок для ингаляций, 120 доз в комплекте с дискхалером).

Беклометазон применяется главным образом для профилактики приступов бронхоспазма. Эффективен только при регулярном применении. Эффект разви­вается постепенно и достигает максимума на 5—7-е сутки от начала использова­ния. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внеш­него дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяется 2-4 раза в сутки. Поддерживающая доза 100—200 мкг.

Побочное действие: дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко — парадоксальный бронхоспазм. При дли­тельном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки.

Кроме того, препараты беклометазона (Беконазе) могут применяться для ле­чения аллергического ринита.

Флунизолид (Ингакорт) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном. Отличается от него более интенсивным всасыванием в системный кровоток, однако вследствие выраженного пресистемного метаболиз­ма биодоступность флунизолида не превышает 40%; t_1/2 составляет 1-8 ч. Так же, как и беклометазон, может применяться при аллергическом рините.

Будесонид (Будесонид мите, Будесонид форте, Пульмикорттурбухалер) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более продолжительное действие, в связи с этим при­меняется 1-2 раза в сутки. Нарастание эффекта до максимума происходит более про­должительное время (в течение 1-2 нед). При ингаляционном введении около 28% препарата попадает в системный кровоток. Будесонид применяется не только при бронхиальной астме, а также в дерматологии в составе мазей и кремов Апулеин.

Побочные эффекты: местные - такие же, как у беклометазона. Кроме того, могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЦНС в виде депрессии, не­рвозности, возбудимости.

Флутиказон применяется при бронхиальной астме (дозированный аэро­золь Фликсотид), при аллергическом рините (спрей для носа Фликсоназе), при заболеваниях кожи (мазь и крем Кутивейт).

При бронхиальной астме препарат применяется 2 раза в сутки ингаляционно (20% от введенной дозы всасывается в системный кровоток). По свойствам и фар-макокинетике сходен с будесонидом.

Б. Стабилизаторы мембран тучных клеток

К препаратам этой группы относятся кромоглициевая кислота, недокро­мил, кетотифен.

Кромоглициевая кислота стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с этим уменьшается дегрануля-ция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается высвобождение лейкот-риенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина и других медиаторов воспа­ления и аллергии). В связи с таким механизмом действия, препараты кромоглициевой кислоты эффективны как средства профилактики (но не купи­рования) бронхоспазма. При ингаляционном применении кромоглициевой кис­лоты в системный кровоток всасывается 5—15% от введенной дозы. t_]/2 составляет 1—1,5 ч. Действие после однократного ингаляционного применения продолжает­ся около 5 ч. При систематическом применении эффект нарастает постепенно, достигая максимума через 2—4 нед.

При бронхиальной астме используются следующие препараты кромоглицие­вой кислоты: Кромолин, Интал, Кропоз, Талеум и др. Все указанные препараты применяются ингаляционно, обычно 4 раза в сутки. В связи с низкой способнос­тью кромоглициевой кислоты всасываться в системный кровоток, препараты практически не оказывают системных побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виде раздражения слизистой оболочки дыхательных пу­тей: жжения и першения в горле, кашля, возможен кратковременный бронхос-пазм. Кроме того, препараты кромоглициевой кислоты могут применяться при аллергическом рините в виде капель в нос или интраназального спрея (Вивидрин, Кромоглин, Кромосол) и аллергическом конъюнктивите в виде глазных ка­пель (Вивидрин, Кромогексал, Хай-Кром, Лекролин).

Недокромил (Тайлед, Тайлед минт) выпускается в виде кальциевой и ди-натриевой соли (недокромил натрий). По свойствам сходен с кромоглициевой кислотой, но имеет отличную химическую структуру. Применяется ингаляцион­но, в системный кровоток всасывается 8—17% вещества. Используется как сред-

ство профилактики (но не купирования) бронхоспазма. Эффект нарастает посте­пенно, достигая максимума к концу 1-й недели регулярного применения. Назна­чают по 4 мг 4 раза в сутки.

Кетотифен (Задитен, Зетифен) имеет свойства стабилизатора мембран туч­ных клеток и блокатора гистаминовых Н,-рецепторов. Практически полностью всасывается из кишечника. Не очень высокая биодоступность (около 50%) объяс­няется эффектом первого прохождения через печень; t 3—5 ч. Применяется внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (во время еды). Побочные эффекты: седативное дей­ствие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличе­ние массы тела, тромбоцитопения.

В. Средства с антилейкотриеновым действием

а) Ингибиторы синтеза лейкотриенов

Зилеутон избирательно угнетает 5-липоксигеназу, препятствуя биосинтезу лейкотриенов (см. рис. 17.1). Применяется внутрь, быстро всасывается в кишеч­нике, t_1/21-2,3 ч. Механизм действия препарата определяет основную сферу его применения: профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и профилактика бронхоспазма, вызванного применением нестероидных противо­воспалительных средств. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы (осо­бенно ацетилсалициловая кислота) могут спровоцировать бронхоспазм вследствие «субстратного шунтирования» арахидоновой кислоты (накапливающаяся при уг­нетении ЦОГ арахидоновая кислота расходуется на биосинтез лейкотриенов, ко­торые и вызывают бронхоспазм).

Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, диспепсия, головокружение.

б) Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Бронхоспазм, вызываемый медленно реагирующей субстанцией анафилаксии, является результатом стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (ЦГО₄-рецепторы). Устраняют бронхоконстрикторное действие лейкот­риенов конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов (см. рис. 17.1) К ним относятся: зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст.

Зафирлукаст (Аколат) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый ци-стеинилпептидолейкотриенами (LTC₄ LTD₄ LTE₄), но и оказывает противовоспа­лительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек сли­зистой оболочки бронхов. Из кишечника всасывается медленно и неполно. t_1/2 -около 10 ч. Применяется внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после пос­леднего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяется для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении бронхиальной астмы. Применяют его также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты пе­чени, поэтому удлиняет действие некоторых лекарственных средств.

Монтелукаст (Сингулер) является избирательным агонистом LTD₄-peuen-торов. В отличие от зафирлукаста не ингибирует микросомальные ферменты пе­чени (не изменяет продолжительность действия других лекарственных веществ).