ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (БРОНХОСПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕЧСКИЕ).

Эта группа препаратов более динамична, чем две предыдущие. Работы по поиску и производству лекарств для лечения бронхиальной астмы интенсивно ведутся во многих странах. Список этих препаратов постоянно пополняется все более совершенными средствами, с высокой избирательностью действия и минимальными побочными эффектами.

Бронхиальная проводимость может ухудшиться вследствие: бронхоспазма, усиленного выделения бронхиального секрета, воспалительного отека стенок бронхов с экссудацией жидкости в их просвет. Более чем в 70% случаев причиной ухудшения проходимости бронхов является бронхиальная астма.

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит повышенная реактивность бронхов из-за воспалительной инфильтрации. В составе воспалительного инфильтрата преобладают эозинофилы, в больших количествах туда входят тучные клетки, базофилы.

Современные лекарства применяют для лечения бронхиальной астмы со следующей целью:

1. Снизить тонус бронхов (адреномиметики, холиноблокаторы, производные ксантина).

2. Предупредить выброс медиаторов воспаления, уменьшить интенсивность воспаления и отечность бронхов (глюкокортикоиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, антагонисты лейкотриенов).

При фармакотерапии бронхиальной астмы учитывают ее этиологию, тяжесть течения. Лечение всегда индивидуальное и ступенчатое.

Тонус бронхов регулируется соотношением эндогенных факторов дилатации и констрикции через цАМФ и цГМФ.

К эндогенным факторам дилатации относятся циркулирующие катехоламины, простагландины Е₁,Е_2,I₁. Среди эндогенных факторов констрикции - ацетилхолин, гистамин, серотонин, простагландин F_2a.

Блокада холинорецепторов в бронхах оказывает бронхоспазмолитическое действие, стимуляция В₂-адренорецепторов вызывает расширение бронхов, уменьшает содержание Са⁺⁺ в мышечных элементах, снижает проницаемость клеток для медиаторов воспаления.

Современная классификация противоастматических средств исходит из механизмов действия и точек приложения препаратов:

1. Стимуляторы адренергических рецепторов.

2. М-холиноблокаторы

3. Ингибиторы фосфодиастеразы (производные ксантина).

4. Антиаллергические препараты (стабилизаторы мембран тучных клеток).

5.Противовоспалительные (глюкокортикоиды и антагонисты лейкотриенов).

 

При лечении обструктивных заболеваний легких наиболее эффективен ингаляционный путь введения препаратов. Преимущества его очевидны: местное применение, высокая эффективность при небольших дозах, отсутствие системного действия, отсутствие первичного прохождения через печень и связанной с этим инактивацией средств, возможность быстрого получения эффекта.

Адреномиметические средства

Среди стимуляторов адренергических рецепторов высокой бронхорасширяющей активностью обладают:

- a₁b-адреномиметики (адреналин, эфедрин),

- b₁b₂-адреномиметики (изадрин),

- b₂-селективные адреномиметики (сальбутамол, тербуталин, фенотерол).

Все эти препараты реализуют свое бронхолитическое действие через стимуляцию b₂-адренорецепторов и активизацию аденилатциклазы. Помимо этого им присущи такие эффекты как: уменьшение выброса лизосомальных ферментов нейтрофилов, снижение проницаемости сосудов, угнетение дегрануляции базофилов и тучных клеток, улучшение мукоцилиарного клиренса.

Неселективные адреномиметики - адреналин, эфедрин, изадрин и другие - используют сейчас очень редко и считают устаревшими препаратами, так как они в больших дозах оказывают кардиотоксическое действие и могут быть причиной внезапной смерти. В терапевтических дозах, из-за влияния на b₁-адренорецепторы, они вызывают серьезные побочные эффекты: беспокойство, тремор, головную боль, тахикардию, аритмию.

Наиболее мощными и эффективными симпатомиметическими противоастматическими препаратами признаны селективные b₂-адреномиметики. Среди них различают:

1. Короткодействующие (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) в течение 4-6 часов;

2. Длительно действующие (сальметерол, формотерол) более 12 часов;

3. Обладающие частичной селективностью (орципреналина сульфат).

В терапевтическом диапазоне доз они лишены выраженных побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему. Предпочтительный путь введения - ингаляционный.

Сальбутамол (вентолин, альбутерол). Селективный b₂-адреностимулятор, используемый для профилактики и купирования приступов бронхоспазма. При ингаляционном пути (1-2 вдоха) введения эффект начинается немедленно, достигает максимума на 5-10й минуте и длится в среднем 4-6 часов. Повторные ингаляции проводят не более 6 раз в сутки. При приеме внутрь действие начинается через 15-20 минут, достигает максимума через 1 час и длится 4-6 часов. Препарат в терапевтических дозах при правильном использовании не вызывает побочных эффектов. Форма выпуска: в таблетках по 0,002 и 0,004; в виде аэрозольного ингалятора, содержащего 200 доз по 0,1 мг.

Тербуталин (бриканил). По свойствам близок к сальбутамолу, но при подкожном введении 0,25 мг кардиальным эффектам приближается к адреналину.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,02, сироп, дозированный аэрозоль (400 доз по 0,75 мг), по 0,05% 1 мл в ампулах для подкожного, внутримышечного и внутривенного введений.

Орципреналин (алупент, астмопент). По структуре близок к изадрину, но утяжеленная молекула обеспечивает ему более продолжительное действие и селективность к b₂-адренорецепторам. За счет этого выраженность побочных кардиоваскулярных эффектов у этого препарата уменьшена по сравнению с адреналином, эфедрином, изадрином, особенно при ингаляционном пути введения.

Формы выпуска: таблетки по 0,01 и 0,02, сироп, дозированный аэрозоль (400 доз по 0,75 мг), по 1 мл 0,05% раствора в ампулах для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения.

Фенотерол (беротек). Обладает высоким сродством с b₂-адренорецепторами бронхов. Способен купировать приступы бронхиальной астмы от легких до тяжелых за 3-10 минут. Для профилактики удушья достаточно 1-2 доз 2-3 раза в день. Эффект длится 7-8 часов.

Форма выпуска: аэрозоль 300 доз по 0,2 мг.

Пролонгированные селективные b₂-адреномиметики сохраняют свою эффективность от 10 до 14 часов, поэтому их можно назначать 2 раза в сутки и предупреждать приступы удушья в ночное время.

Сальметерол. Аэрозоль пролонгированного сальбутамола по 25 и 50 мкг на дозу. Назначают 2 раза в сутки. Может применяться длительно.

Вольмакс. Пролонгированная форма сальбутамола для приема внутрь в виде таблеток по 0,004 и 0,008 г. Назначают 2 раза в сутки.

Пролонгированные b₂-адреномиметики не могут купировать приступы удушья из-за слишком медленного нарастания эффекта. Их основная ценность - профилактика приступов бронхоспазма, особенно в ночное и утреннее время.

Холиноблокирующие средства

Антихолинэргические средства также применяются при лечении бронхиальной астмы, но их эффект гораздо слабее, чем у адреномиметиков. Их использование уместно, если бронхиальная астма сочетается с такими заболеваниями, как язва желудка и 12-пертной кишки, брадикардия и т.д. Из-за большого числа побочных эффектов (сухость во рту, тахикардия, нарушение зрения, атония кишечника и др.) применение атропина и подобных ему препаратов ограничено.

Ипратропиума бромид (атровент). Наиболее важен в этой группе. Он является производным атропина, мало растворимым в липидах и поэтому плохо всасывается через мембрану. Оказывает сильный местный эффект с минимальным системным действием. Это - полезное свойство препарата, обеспечивающие ему минимальные побочные эффекты при ингаляционном применении. Однако, надо учитывать особенности его фармакокинетики. Бронхорасширяющий эффект ипратропиума развивается медленно, достигает максимума через 1,5-2 часа и сохраняется в течение 7-8 часов. Из-за медленного наступления эффекта и пролонгированного действия его применяют как профилактическое средство, а не для купирования приступа. Выпускается в виде дозированного аэрозоля по 20 мкг в дозе (300 доз на 15 мл).

Ипратропиум потенцирует действие b₂-адреномиметиков. На этом основано действие аэрозольного препарата беродуала - комбинации фенотерола (b₂-адреномиметика) и ипратропиума (М-холиноблокатора). Бронхолитический эффект наступает быстро (через 3-7 минут) и длится достаточно долго (до 8 часов).

Имеется отечественный препарат Тровентол с похожими свойствами. Выпускается в аэрозоле (по 40 мкг)доза во флаконах по 15 мл).

Тиотропиум бромид- представитель новой генерации холиноблокаторов. Продолжительность действия достигает 48 часов после вдыхания дозы 36мкг. Рекомендуемый режим 18мкг 1 раз в сутки. Лечение длительное.

 

Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные ксантина)

Фармакодинамика ингибиторов фосфодиэстеразы при лечении бронхиальной астмы состоит в следующем: блокада аденозиновых рецепторов бронхов, угнетение фосфодиэстеразы цАМФ, ведущем к накоплению цАМФ, стимуляции сокращения диафрагмы и межреберных мышц и увеличении вентиляции легких, уменьшение высвобождения гистамина и простагландинов из тучных клеток, стимуляция дыхательного центра и увеличение оксигенации крови, сосудорасширяющий эффект, диуретическое действие.

К этой группе относятся препараты эуфиллин, теофиллин. Лечебный эффект наблюдается при узком диапазоне концентрации препарата в крови - 15-18 мкг/мл. При меньших концентрациях - эффект отсутствует, при повышении - начинается токсическое действие: тошнота, рвота, тахикардия, возрастает потребность миокарда в кислороде, судороги. Поэтому дозы препаратов подбираются индивидуально и должны строго соблюдаться. Особенно вероятно побочное действие в детском и пожилом возрасте; при заболеваниях печени, сердечной недостаточности.

Препараты этой группы вводят внутривенно (в экстренных ситуациях), внутрь и ректально. Подкожное и внутримышечное действие болезненное, эффективность низкая. Они быстро выводятся из организма и их необходимо принимать 4 раза в сутки.

Эуфиллин - форма выпуска: таблетки по 0,015 г, 2,4% раствор в ампулах по 10 мл для внутривенного введения.

Теофиллин - форма выпуска: таблетки и свечи по 0,2 г.

В настоящее время имеются пролонгированные препараты теофиллина. Их преимущества - сокращение кратности приемов до 1-2 раз в сутки, более точное дозирование, стабильное терапевтическое действие, профилактика приступов удушья, в ответ на физическую нагрузку в ночное и утреннее время.

К пролонгированным препаратам относятся: теодур, вентакс, ретафил, эуфилонг, теопэк. Они применяются длительно. Дозы подбирают индивидуально. Производные ксантина потенцируют действие b₂-адреномиметиков, глюкокортикоидов и хорошо комбинируются с ними. Это свойство используется при комплексной фармакотерапии бронхиальной астмы.

Антиаллергические и противовоспалительные средства

К средствам, влияющим на звенья патогенеза бронхиальной астмы, относятся:

- стабилизаторы клетчатых мембран (кромогликат натрия, недокромил);

- глюкокортикоиды (беклометазона пропионат, будесонид, триамцинолон, флутиказон);

- антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст)

Стабилизаторы мембран тучных клеток не обладают собственным бронхолитическим действием, но предотвращают бронхоспазм за счет угнетения активности фосфодиэстеразы в тучных клетках и накопления в них цАМФ.

Накопление цАМФ ведет к стабилизации мембран тучных клеток и блокаде поступления в них кальция.

В итоге становится невозможным высвобождение гистамина, лейкотриенов и других веществ -бронхоконстрикторов.

Стабилизаторы мембран эффективны в качестве профилактического средства при аллергической астме и астме гиперреактивного типа. Они не помогают при хронических обструктивных заболеваниях и при острых приступах. Эффект наступает не сразу, а развивается постепенно “с разбегом” в течение 3-4 недель.

Кромолин-натрий (интал, кромогликат натрия, ломудал)

Обладая противовоспалительным действием, препарат препятствует клеточной инфильтрации стенки бронхов и развитию замедленной аллергической реакции. Он не токсичен и может применятся годами. нежелательные реакции возможны в виде сухости и кашля при ингаляции порошка в связи с легким раздражением слизистой. Кромолин-натрия выпускают в виде порошка в капсулах для ингаляций по 20 мг. Ингалирование осуществляют 4-6 раз в сутки с помощью специального ингалятора - спинхалера. Для опорожнения капсулы нужны 2-4 энергичных вдоха, поэтому препарат применяют у пациентов старше 4-5 лет. Продолжительность эффекта около 5 часов.

Более современный препарат - недокромил натрия (тайлед) подобен кромолину, но обладает большей продолжительностью действия.

Глюкокортикоиды (ГК) принадлежат к числу наиболее эффективных противоастматических средств. Механизм их действия сложный. При лечении бронхиальной астмы на первом плане следующие эффекты:

- противовоспалительное действие - снижение высвобождения медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриенов), уменьшение отечности слизистой оболочки дыхательных путей;

- стабилизация мембран тучных клеток (иммуносупрессивное действие);

- увеличение чувствительности b₂-адренорецепторов к агонистам (пермиссивной действие).

ГК не обладают бронхолитическим действием. Их могут назначать ингаляционно (для профилактики приступов удушья при умеренно тяжелом течении бронхиальной астмы), внутрь или в/в на короткое время в больших дозах (при обострении и тяжелом течении заболевания, при астматическом статусе).

При использовании ГК в ингаляциях их системное действие сведено к минимуму в силу низкой биодоступности малых доз, а местный противоастматический эффект - устойчив и продолжителен. В терапевтических дозах ГК - ингаляции даже при длительном применении не вызывают клинически значимых побочных реакций и в настоящее время играют важную роль в лечении средне-тяжелой и тяжелой бронхиальной астмы.

В/в введение ГК (в больших дозах - до 1000 мг по преднизолону) показано при астматическом статусе или его угрозе. Действие гормонов проявляется не сразу, а только через 1-2 часа. Это следует иметь в виду и проводить другие мероприятия, облегчающие состояние больного (оксигенотерапия, муколитики, регидратация и др.). Сроки такого лечения ограничиваются несколькими днями. Прием внутрь ГК показан при тяжелом течении заболевания и требует повышенных доз препаратов. Биодоступность ГК при попадании в ЖКТ велика и их биотрансформация в печени весьма интенсивна. Наряду с высокой эффективностью ГК при пероральном введении резко возрастает вероятность проявления побочных эффектов, некоторые из них необратимы даже после отмены препаратов (помечены звездочкой):

артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение, кушингоидизм, остеопороз*, язва желудка, катаракта*, задержка роста*, миопатия.

 

Основные ГК, применяемые при лечении бронхиальной астмы

Преднизолон - относится к стероидам средней продолжительности действия (Т_1/2 12-36 часов). При в/в введении быстро метаболизируется, поэтому одна таблетка преднизолона (5 мг) по активности эквивалентна 25-30 мг преднизолона в растворе. Форма выпуска: таблетки по 0,005 и ампулы по 0,025 мг лиофилизированного порошка преднизолона гемисукцината с растворителем (ампулы 5 мл воды для инъекций).

Триамцинолон (азмакорт) - стероид средней продолжительности действия, оказывает мощное противоастматическое действие, но способствует развитию миопатии, психопатии, особенно у детей. Выпускается в таблетках по 0,004, аэрозоле - 100 мкг/доза.

Беклометазона дипропионат - высокоактивный стероид при местном применении с низким системным действием. Применяется в виде дозированного аэрозоля (бекотид, бекломет, альдецин). Суточная терапевтическая доза в среднем составляет 200-800 мкг на 2-4 ингаляции. Препарат используется с профилактической целью, длительно. Для купирования выраженного бронхоспазма он не пригоден.

Будесонид (пульмикорт) - обладает высоким сродством к стероидным рецепторам. Является пролонгированным ГК. Селективно влияет на дыхательные пути, оказывая мощное противовоспалительное и противоаллергическое действие.

При ингаляционном пути введения не дает системных побочных эффектов. Может применяться длительно. Используется в виде капсул для ингаляций по 200 м кг 2 раза в день. При тяжелом течении астмы суточная доза может быть повышена до 1600 мкг.

Антагонисты лейкотриенов

Лейкотриены продуцируются тучными клетками, альвеолярными макрофагами из арахидоновой кислоты. По силе констрикторного действия на бронхи лейкотриены в 1000 раз превосходят гистамин. Наиболее агрессивны в этом отношении лейкотриены С₄,Д₄,Е₄, которые повышают проницаемость капилляров, стимулируют секрецию слизи, ускоряют миграцию эозинофилов в слизистую бронхов. Таким образом, лейкотриены провоцируют спазм, обструкцию и воспаление.

Антагонисты лейкотриенов - зафирлукаст (табл. 0,02г 2 раза в сутки), монтелукаст (табл. по0,01г на ночь). Эффект развивается в период от нескольких дней до нескольких недель. Лечение длительное. На фоне лечения антагонистами лейкотриенов течение астмы облегчается, уменьшается потребность в глюкокортикоидах, b₂-адреномиметиках. Высокая безопасность лечения открывает широкие возможности для применения этой группы в педиатрической практике, в гериатрии.