Патогенез

В определенной мере классификация гипоксии по патогенезу повторяет классификацию по этиологии, и, таким образом, механизмы развития дыхательной, циркуляторной, гемической и тканевой гипоксии имеют свои специфические черты.

Дыхательная гипоксия. Дыхательный тип гипоксии возникает в результате недостаточности газообменной функции легких в связи с

альвеолярной гиповентиляцией

нарушениями процессов диффузии

вентиляционно-перфузионных отношений

патологического шунтирования крови (подробнее см. раздел "Дыхательная недостаточность).

Основными проявлениями и показателями дыхательной гипоксии являются следующие:

снижение оксигенации артериальной крови, которое в свою очередь зависит от напряжения кислорода. Поэтому при дыхательной гипоксии количество кислорода в артериальной крови будет снижено, реже нормальное;

насыщение гемоглобина кислородом будет снижено (менее 97%);

раО₂ ниже 90 мм рт.ст.;

кислородная емкость крови не изменена, т.е. 19-21 об.%;

количество кислорода в венозной крови снижено, реже нормальное;

Артериовенозная разница по кислороду снижена, реже нормальная (возможна сопутствующая гипокапния, в далеко зашедшей форме дыхательной недостаточности - гиперкапния).

Патогенез циркуляторной гипоксии. Сердечно-сосудистая гипоксия возникает при недостаточности кровообращения, приводящей к нарушению кровоснабжению органов и тканей. Недостаточность кровообращения может быть связана с сердечной, сосудистой или комбинированной недостаточностью, а также с нарушениями в микроциркуляции и объеме крови (гиповолемия). При сердечной недостаточности патогенез гипоксии связан с уменьшением минутного объема крови, выбрасываемом сердцем, и многократным снижением вследствие этого скорости кровотока. Поэтому в единицу времени ткани получают меньше кислорода, чем обычно, хотя оксигенация крови и не страдает.

Кислородная емкость крови не изменена (если нет сопутствующего эритроцитоза).

Содержание кислорода в артериальной крови не изменено (или повышено).

раО₂ нормальное.

Напряжение кислорода в венозной крови может быть значительно снижено.

Содержание кислорода в венозной крови может быть значительно снижено.

Артериовенозная разница по кислороду значимо увеличена.

Сатурация венозной крови снижена, достигающая 55% (вместо 73% в норме).

При сосудистой недостаточности циркуляторная гипоксия может быть связана с чрезмерным увеличением емкости венозного русла и депонировании определенной фракции крови вследствие пареза сосудистых стенок в результате экзогенных и эндогенных токсических влияний, аллергических реакций, нарушений электролитного баланса, при кортикоидной недостаточности, а также при нарушении нервно-гуморальной регуляции сосудистого тонуса. Возможно развитие циркуляторной гипоксии в связи с расстройством микроциркуляции, связанной с изменением стенок капилляров, агрегацией форменных элементов крови, повышением ее вязкости, свертываемости, других реологических свойств, ведущих к затруднению продвижения крови по капиллярам вплоть до полного стаза. Причинами нарушений микроциркуляции может стать избыточное артерио-венулярное шунтирование крови, обусловленное спазмом прекапиллярных сфинктеров (например, при острой кровопотере). Важное место занимает циркуляторная гипоксия, связанная с нарушением транспорта кислорода на внесосудистом участке микроциркуляторного русла: периваскулярном, внеклеточном и внутриклеточном пространствах, базальной и клеточной мембранах. Такая форма гипоксии возникает как результат ухудшения проницаемости мембран для кислорода при интерстициальном отеке и других патологических изменениях межклеточной среды.

Циркуляторная гипоксия может носить локальный характер при недостаточном притоке крови к отдельному органу или участку ткани или затруднению оттока крови. Показатели газового состава крови при различных формах гипоксии, связанной с нарушениями циркуляции (шок, коллапс, гиповолемия, нарушения микроциркуляции и т.п.), могут варьировать, но в целом аналогичны таковым, регистрируемым при сердечной недостаточности. Однако в отличие от сердечной недостаточности патогенез гипоксии вследствие сосудистой недостаточности обусловлен

резким уменьшением массы циркулирующей крови вследствие скопления ее в емкостных сосудах и

увеличением линейной скорости кровотока в сосудах микроциркуляторного русла вследствие вазоконстрикции (активация альфа-адренорецепторов), сменяемой ее снижением и стазом.

Исключением могут стать случаи распространенного прекапиллярного шунтирования, когда кровь переходит из артериального в венозное русло, минуя обменные микрососуды, в результате чего в венозной крови остается много кислорода, хотя ткани при этом испытывают кислородное голодание.

Патогенез гемической (кровяной) гипоксии. Она возникает в результате уменьшения эффективной кислородной емкости крови при анемиях (постгеморрагические, гемолитические, дизэритропоэти-ческие), гидремии (гемодилюция в постгеморрагическом периоде, при трансфузии значительных масс физиологического раствора, переливании кровезаменителей) и при нарушении способности гемоглобина связывать, транспортировать и отдавать кислород тканям - качественных изменениях гемоглобина. Наиболее часто подобная форма гемической гипоксии наблюдается при отравлении окисью углерода (угарным газом, который образует в крови карбоксигемоглобин), метгемоглобинообразователями, при некоторых аномалиях молекулы гемоглобина, при отклонениях гомеостаза, приводящих к нарушениям в процессах оксигенации и деоксигенации гемоглобина, соответственно, в легких и тканях.

Окись углерода обладает чрезвычайно высоким сродством к гемоглобину, в 300 раз превосходя сродство Hb к кислороду. Она образует очень прочное и качественно измененное соединение с гемоглобином – карбоксигемоглобин. Вдыхание ничтожных концентраций угарного газа (0,005%) приводит к выключению из транспортной функции 30% всего гемоглобина; если же содержание окиси углерода во вдыхаемом воздухе близка к 0,01%, то уже около 70% всего гемоглобина превращается в карбоксигемоглобин (что является безусловно смертельным).

Качественное изменение гемоглобина встречается при образовании метгемоглобина (когда двухвалентное железо гема переходит в трехвалентное) вследствие дефицита в эритроцитах ферментных систем (метгемоглобинредуктаза). Метгемоглобин представляет собой истинно окисленную форму гемоглобина, причем к дополнительной валентности железа в качестве лиганда присоединяется гидроксильная группа OH. Так же, как и карбоксигемоглобин, метгемоглобин теряет способность переносить кислород. Небольшие «физиологические» количества метгемоглобина постоянно образуются в организме под действием активных форм кислорода; патологическая метгемоглобинемия возникает при воздействии на организм большой группы веществ, так называемых метгемоглобинообразователей. К ним относятся

промышленные и бытовые мощные окислители (производные бензола, анилин, фенилгидразин, нитраты, нитриты, хиноны, метилнитрофос)

лекарственные препараты (фенацетин, антипирин, нитриты, викасол, сульфаниламиды, противомалярийные препараты)

некоторые токсины инфекционного происхождения

эндогенные перекиси и радикалы (в значительных количествах) и другие.

При различных интоксикациях возможно образование и других качественно измененных форм гемоглобина, плохо переносящих кислород: нитроксигемоглобин, карбиламингемоглобин и другие.

Ухудшение кислородотранспортных свойств гемоглобина может быть связано с наследственными дефектами его молекулы, что сопровождается нарушениями его оксигенации в легких и деоксигенации в тканях. Аналогично могут действовать измененные физико-химические сдвиги во внутренней среде: рН, рСО₂, электролитный баланс, гипероксия (последняя повреждает систему гликолиза и изменяет содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата) и другие. Наконец, изменение физических свойств эритроцитов (агрегация, сладжирование и т.п.) ухудшают перенос и отдачу кислорода.

Основными патогенетическими звеньями формирования гемической гипоксии являются:

Снижение кислородной емкости крови (с 20 до 15 и ниже об%).

Гипоксемия (раО₂ ниже 95 мм рт.ст.).

Снижение содержания кислорода в артериальной и венозной крови.

Падение сатурации гемоглобина артериальной и венозной крови (цианоз).

Уменьшение артерио-венозной разницы по кислороду.

Патогенез тканевой гипоксии. Тканевая гипоксия развивается в результате ограничения способности тканей и клеток

поглощать кислород вследствие нарушения процессов биологического окисления, либо

в связи с ограничением эффективности сопряжения тканевого дыхания и связанного с ним окислительного фосфорилирования.

Нарушения утилизации кислорода тканями в результате угнетения биологического окисления встречается в следующих случаях:

при действии различных ингибиторов

при нарушении синтеза окислительно-восстановительных ферментов

при нарушении гомеостатических условий действия ферментов

при повреждении мембранных систем.

I. Влияние ингибиторов может происходить тремя путями:

неспецифическое связывание активных центров фермента. Например, активное блокирование ионом CN- конечного звена дыхательной цепочки – цитохромоксидазы при отравлении цианидами, которая обеспечивает перенос элементарных частиц на кислород. Выключение цитохромоксидазы на 93% блокирует тканевое дыхание. Аналогичная блокада возможна на уровне флавиновых ферментов, хотя их вклад в тканевое дыхание составляет лишь 7%. Алкоголь, наркотики угнетают активность дегидрогеназ. Специфическое подавление активности дыхательных ферментов вызывают также ионы сульфидов, антимицин и другие вещества.

Связывание функциональных групп белковой части молекулы фермента. Например, подобным действием обладают ионы тяжелых металлов, арсениты, монойодуксусная кислота и т.п. Отдельные вещества, такие, как барбитураты, антибиотики, боевые отравляющие вещества, эндо- и экзотоксины микроорганизмов могут ингибировать различные звенья дыхательной цепочки.

Конкурентное торможение путем блокады активного центра фермента псевдосубстратами, например, ингибирование сукцинатдегидрогеназы малоновой и другими дикарбоновыми кислотами.

II. Отклонения физико-химических параметров внутренней среды организма. Сюда следует отнести сдвиги в рН (ацидоз, алкалоз), температуры, концентрации электролитов, повышение уровня продуктов метаболизма (мочевина, билирубин, фенол, скатол и т.п.) и другие, возникающие при разнообразных заболеваниях и патологических процессах, могут существенно снижать активность ферментов биологического окисления.

III. Нарушение синтеза ферментов. Нарушение синтеза или экзогенный дефицит специфических компонентов, необходимых для образования витаминов В₁ (тиамин), В₂ (рибофлавин), В₃ (РР, никотиновая кислота), пантотеновой кислоты и других, а также при грубых нарушениях белкового и других видов обмена (например, кахексии и т.п.).

IV. Повреждение (дезинтеграция) мембранных структур. Повреждение биологических мембран является одним из важнейших факторов, приводящих к нарушению утилизации кислорода. Чаще всего дезинтеграция мембранных структур развивается при активации перекисного свободно радикального окисления липидов (ПСОЛ), при котором органические компоненты подвергаются неферментативному окислению кислородом. Перекиси дестабилизируют мембраны митохондрий и лизосом. Активация ПСОЛ наблюдается при дефиците естественных ингибиторов свободнорадикального окисления - токоферола, рутина, убихинона, глутатиона, стероидных гормонов. Подобные изменения обусловлены многочисленными патогенными воздействиями, вызывающими повреждение клетки: высокой и низкой температурой, экзогенными ядами и эндогенными продуктами нарушенного метаболизма, инфекционно-токсическими агентами, проникающей радиацией, повышенным барометрическим давлением, гипербарической оксигенацией, свободными радикалами, а также гипоксией любого происхождения.

Еще один вид тканевой гипоксии возникает при разобщении дыхания с окислительным фосфорилированием. Потребление кислорода тканями обычно возрастает, а образование макроэргов резко ограничивается, и поэтому большая часть энергии рассеивается в виде тепла, что приводит к энергетическому обесцениванию тканевого дыхания и его относительной недостаточности. Разобщающими свойствами обладают многие вещества экзогенной и эндогенной природы: избыток ионов водорода и кальция, свободных жирных кислот, адреналина, йодсодержащих гормонов щитовидной железы (тироксина, трийодтиронина, трийодтироуксусной кислоты), а также некоторые лекарственные вещества.

Газовый состав крови в типичных случаях тканевой гипоксии характеризуется нормальными показателями кислорода в артериальной крови (раО₂, объемом кислорода, сатурацией гемоглобина), значительным повышением этих параметров в венозной крови и соответственным уменьшением артерио-венозной разницы по кислороду. (При гипоксии разобщения могут возникать иные соотношения).

Обратим внимание на правомерность существования перегрузочного и субстратного типов гипоксии. Перегрузочный тип гипоксии возникает при чрезмерных нагрузках чаще всего физического характера, когда функциональные резервы систем транспорта и утилизации кислорода даже в отсутствии патологии оказываются недостаточными для обеспечения возникшей усиленной в нем потребности организма. При чрезмерной нагрузке на сердце возможно развитие коронарной недостаточности, локальная гипоксия миокарда и вторичная общая циркуляторная гипоксия. При чрезмерной мышечной работе наряду с гипоксией самой скелетной мускулатуры возникают конкурентные отношения в распределении кровотока, приводящие к ишемии других тканей и развитию распространенной гипоксии. Для гипоксии нагрузки характерны значительный кислородный долг, венозная гипоксемия и гиперкапния.

Субстратный тип гипоксии. В абсолютном большинстве случаев этот тип гипоксии связан с недостаточным транспортом или нарушением утилизации кислорода. В нормальных условиях запас субстратов достаточно велик и намного превосходит резерв кислорода. Однако в некоторых случаях при нормальной доставке кислорода, когда нарушается состояние мембран и ферментных систем, возникает первичный дефицит субстратов, приводящий к нарушению работы всех взаимосвязанных звеньев биологического окисления. Практически такая гипоксия связана с дефицитом в клетках глюкозы. Так, прекращение поступления глюкозы в мозг уже через 5-8 мин (т.е. примерно через такой же срок, как после прекращения доставки кислорода) ведет к гибели наиболее чувствительных нервных клеток.

Углеводное голодание и гипоксия инсулинзависимых тканей возникает при некоторых формах сахарного диабета и других расстройствах углеводного обмена. Подобная форма гипоксии может появиться при дефиците некоторых других субстратов (например, жирных кислот в миокарде, при общем тяжелом голодании).

Патогенез смешанного типа гипоксии. Смешанная гипоксия наблюдается наиболее часто и представляет собой сочетание двух и более основных ее типов. В некоторых случаях гипоксический фактор сам по себе отрицательно влияет на несколько звеньев транспорта и утилизации кислорода (например, барбитураты подавляют окислительные процессы в клетках и одновременно угнетают дыхательный центр, вызывая альвеолярную гиповентиляцию).

Аналогичное состояние возникает при одновременном действии на организм нескольких различных по точкам приложения гипоксических факторов.

Часто первично возникшая гипоксия любого типа, достигнув определенной степени, вызывает нарушения других органов и систем, участвующих в обеспечении биологического окисления. Практически любая тяжелая гипоксия носит смешанный характер, а изменения газового состава крови определяется ведущим при данной гипоксии патогенетическим звеном.

Компенсаторно-защитные механизмы во время гипоксии.

При воздействии гипоксических факторов включаются реакции, направленные на сохранение гомеостаза. Если эти приспособительные реакции оказываются недостаточными, возникают функциональные и далее органические изменения. Защитно-приспособительные реакции при гипоксии условно подразделяют на экстренные (срочные) и долговременные. Оба типа адаптивных реакций формируются на тканевом, органном, системном и организменном уровнях. Большинство из них реализуется при участии нервной и эндокринной систем вследствие того, что гипоксический стимул является сильнейшим стрессором. Раздражающее действие гипоксии активирует гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковую систему, повышает тонус симпатической нервной системы, активирует систему транспорта кислорода: дыхательную, сердечно-сосудистую, кровеносную и тканевую системы утилизации кислорода.

Экстренные механизмы адаптации. Дыхательная система реагирует увеличением альвеолярной вентиляции за счет углубления и учащения дыхания (гиперпноэ) и мобилизации резервных альвеол. Одновременно усиливается легочный кровоток (перфузия) за счет нарастания числа функционирующих капилляров, совершенствуются вентиляционно-перфузионные отношения, увеличивается диффузионная поверхность легких; гиперпноэ ведет к гипокапнии, которая компенсируется обменом ионов между плазмой и эритроцитами и изменениями соотношения выводимых почками кислых и щелочных солей, увеличением массы дыхательных мышц и количества активных дыхательных нейронов.

Реакция гемодинамической системы выражается увеличениями общего объема циркулирующей крови за счет опорожнения кровяных депо, венозного возврата и ударного объема, тахикардии, перераспределения кровотока, направленного на преимущественное кровоснабжение мозга, сердца и других жизненноважных органов (централизация кровотока). На уровне микроциркуляторного русла наблюдается вазодилятация (за счет местного ацидоза, вызванного АТФ, АДФ, АМФ, адениловой кислоты, гипергликемии, гиперлактацидемии, снижении возбудимости альфа-адренорецепторов к катехоламинам).

В системе крови проявляются резервные свойства гемоглобина, определяемые кривой взаимоперехода окси- и дезоксиформ в зависимости от рАО₂, раО₂, рН, рСО₂ и некоторых других физико-химических факторов, что обеспечивает достаточное насыщение крови кислородом в легких при значительном его дефиците и более полное его отщепление в испытывающих гипоксию тканях (сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево на высоких значениях рАО₂ и вправо на низких значениях раО₂). Кислородная емкость крови увеличивается за счет усиленного выхода эритроцитов из депо и костного мозга и активации эритропоэза.

Приспособительные механизмы на уровне утилизации кислорода проявляются в ограничении функциональной активности органов и тканей, непосредственно не участвующих в обеспечении биологического окисления, увеличении сопряженности окисления и фосфорилирования, усилении анаэробного синтеза АТФ за счет активации гликолиза, повышении устойчивости тканей к гипоксии под действием глюкокортикоидов, выделяющихся в этих условиях в повышенных количествах.

Долговременная адаптация. Повторяющая гипоксия умеренной интенсивности способствует формированию состояния долговременной адаптации организма к гипоксии, в основе которой лежит повышение возможностей систем транспорта и утилизации кислорода: стойкое увеличение диффузионной поверхности легких, более совершенная корреляция вентиляции и кровотока, компенсаторная гипертрофия миокарда, увеличение содержание гемоглобина и эритроцитов в крови (стимуляция эритропоэза под влиянием образующихся в почках, в меньше степени печени эритропоэтинов), а также увеличение количества митохондрий на единицу массы клетки, количественные и качественные изменения ферментов, особенно цитохромоксидазы.

При недостаточности или истощении приспособительных механизмов наступают функциональные и структурные нарушения (декомпенсация) вплоть до гибели организма. Они, как и защитно-приспособительные механизмы, развиваются в первую очередь на путях транспорта и утилизации кислорода, т.е. дыхательной, сосудистой, кровяной системах и в тканях. Метаболические изменения раньше всего наступают в энергетическом и углеводном обмене: уменьшается содержание в клетках АТФ при одновременном увеличении концентрации продуктов его гидролиза – АДФ, АМФ и неорганического фосфата, а также креатинфосфата. Так, через несколько секунд после полного прекращения кровоснабжения мозга нейроны теряют 70% креатинфосфата, а через 40-45 сек креатинфосфат исчезает полностью. С меньшей скоростью теряется АТФ, тем не менее, дефицит АТФ в ткани мозга наступает тем скорее, чем выше функциональная активность ЦНС. Запасов макроэргов в миокарде также хватает только на несколько сокращений. Вместе с тем, значительно активируется гликолиз, вследствие чего падает содержание гиликогена и увеличивается концентрация лактата и пирувата; этому способствует также общее замедление окислительных и затруднение энергозависимых процессов ресинтеза гликогена из молочной кислоты. Несостоятельность окислительных процессов ведет за собой другие метаболические сдвиги, нарастающие по мере углубления гипоксии: нарушение обмена липидов (кетоз), белков (азотемия), электролитов (ацидоз), нейромедиаторов. По мере дальнейшего углубления гипоксии угнетается гликолиз, усиливаются процессы деструкции и распада тканей, сопровождающиеся повреждением мембран, в том числе лизосом, выходом в окружающие ткани протеолитических ферментов, вызывающих вторичную гипоксическую альтерацию, некробиоз и некроз.

Нарушения функции ЦНС начинаются в сфере высшей нервной деятельности и проявляются в расстройствах наиболее сложных аналитико-синтетических процессов (см. раздел «Горная, или высотная, болезнь»).

Нарушения кровообращения выражается в тахикардии, ослаблении сократительной функции миокарда, аритмиях вплоть до фибрилляции предсердий и желудочков. Артериальное давление вначале повышается, затем прогрессивно падает вплоть до развития коллапса (паралич сосудодвигательного центра и расстройства микроциркуляции). В дыхательной системе после стадии активации (гиперпноэ) возникают диспноэтические расстройства, заканчивающиеся по мере прогрессирования гипоксии терминальным (агональным) дыханием. В крови возможно развитие гемолиза и разрушение гемоглобина.

Чувствительность различных органов и тканей к гипоксии не одинакова и зависит от нескольких факторов: интенсивности метаболизма, мощности гликолитической системы, запасов макроэргов и т.п. Например, кости, хрящи, сухожилия и мышцы мало чувствительны к гипоксии, сохраняя жизнеспособность в этих условиях в течение многих часов. Наибольшей чувствительностью к гипоксии обладают высоко дифференцированные ткани – мозг, миокард, почки, печень. Хорошо известно, что если анемизация мозга длиться более 4-6 мин, то кора головного мозга погибает, и такой пациент превращается в человека-растение. Нейроны продолговатого мозга переживают аноксию в течение 15 мин, а нейроны периферической нервной системы – в течение часа и более.

Резистентность организма к гипоксии зависит от уровня организации ЦНС, возраста (меньшая резистентность в детском возрасте, но более выраженная в эмбриональном периоде), тренировки, адаптации и акклиматизации, реактивности и функционального состояния ЦНС.

Принципы профилактики и терапии гипоксических состояний.

Профилактика и лечение гипоксии зависят от вызвавшей ее причины и должны быть направлены на ее устранение или ослабление. В качестве общих мер применяют вспомогательное или искусственное дыхание, кислород под нормальным или повышенным давлением, электроимпульсную терапию (при аритмиях или асистолии), переливание крови, фармакологические препараты, включая антидоты. Важным фармацевтическим средством являются антиоксиданты - вещества, действие которых направлено на подавление свободнорадикального окисления липидов мембран, играющего существенную роль в гипоксическом повреждении тканей, и антигипоксанты, оказывающие непосредственное благоприятное действие на процессы биологического окисления.

Устойчивость к гипоксии может быть повышена специальными тренировками для работы в условиях высокогорья, в замкнутых помещениях, и других специальных условиях. Все более широкую практику получает использование в качестве профилактики и лечении тренинг дозированной гипоксией по определенным схемам и выработку долговременной адаптации к ней на аппаратах, получивших наименование "Гипоксатор".