Источники восстановительных эквивалентов и ацетил-СоА

1. В реакции восстановления как 3-кетоацил, так и 2,3-ненасыщенных ацил-производных в качестве кофермента используется NADPH. Водород, необходимый для восстановительного биосинтеза жирных кислот, образуется в ходе окислительных реакций пентозофосфатного пути. Важно отметить, что ткани, в которых активно функционирует пентозофосфатный путь, способны эффективно осуществлять липогенез (например, печень, жировая ткань и молочная железа в период лактации). Кроме того, оба метаболических пути протекают в клетке вне митохондрий, поэтому переходу NАDРН/NАDР от одного метаболического пути к другому не препятствуют мембраны или другие барьеры. Другими источниками NАDРН являются реакция превращения малата в пируват, катализируемая «яблочным» ферментом (NАDР-малатдегидрогеназой), а также внемитохондриальная реакция, катализируемая изоцитратдегидрогеназой

Рис. Цикл ацетил-СоА

2. Ацетил-СоА, являющийся строительным блоком для синтеза жирных кислот, образуется в митохондриях из углеводов в результате окисления пирувата. Однако ацетил-СоА не может свободно проникать во внемитохондриальный компартмент – главное место биосинтеза жирных кислот. В связи с этим, путь использования пирувата в процессе липогенеза проходит через стадию образования цитрата. Этот метаболический путь включает гликолиз, затем окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетил-СоА в митохондриях и последующую реакцию конденсации с оксалоацетатом с образованием цитрата, который является компонентом цикла лимонной кислоты. Далеецитрат перемещается во внемитохондриальный компартмент, где АТР-цитрат-лиаза в присутствии СоА и АТР катализирует его расщепление на ацетил-СоА и оксалоацетат.

 

Цитрат + АТР + СоА → Ацетил-СоА + АDР + Р_i + Оксалоацетат

Ацетил-СоА превращается в малонил-СоА и включается в биосинтез пальмитиновой кислоты. Оксалоацетат под действием NАDН-зависимой малатдегидрогеназы может превращаться в малат:

 

Оксалоацетат + NАDН + Н⁺ ↔ Малат + NАD⁺,

 

затем в результате реакции, катализируемой «яблочным» ферментом, происходит образование NАDРН, который поставляет водород для пути липогенеза:

 

Малат + NАDР⁺ → Пируват + СО₂ + NАDРН

 

Данный метаболический процесс обеспечивает перенос восстановительных эквивалентов от внемитохондриального NАDН к NАDР. В альтернативном случае малат может транспортироваться в митохондрии, где превращается в оксалоацетат.

Пируват + СО₂ + АТР + Н₂О → Оксалоацетат + АDР + Р_i + 2Н⁺

 

Отметим также, что для работы цитрат(трикарбоксилат)-транспортирующей системы митохондрий необходим малат, который обменивается на цитрат.

Суммируя эти три реакции, получаем:

 

NАDР⁺ + NАDН + АТР + Н₂О → NАDРН + NАD⁺ + АDР + P_i + H⁺

 

У жвачных содержание АТР-цитрат-лиазы и «яблочного» фермента в тканях, осуществляющих липогенез, незначительно. Это связано, повидимому, с тем, что у этих животных основным источником ацетил-СоА является ацетат, образующийся в рубце. Поскольку ацетат активируется до ацетил-СоА внемитохондриально, ему не нужно проникать в митохондрии и превращаться в цитрат, прежде чем включиться в путь биосинтеза длинноцепочечных жирных кислот. У жвачных животных из-за низкой активности «яблочного» фермента особое значение приобретает образование NАDРН, катализируемое внемитохондриальной изоцитратдегидрогеназой.

Микросомальная система удлинения цепей жирных кислот (элонгаза)

Микросомы, по-видимому, являются основным местом, где происходит удлинение длинноцепочечных жирных кислот. Ацил-СоА-производные жирных кислот превращаются в соединения, содержащие на 2 атома углерода больше. При этом малонил-СоА является донором ацетильной группы, а NАDРН – восстановителем. Промежуточными соединениями рассматриваемого пути являются тиоэфиры СоА. Затравочными молекулами могут служить насыщенные (С₁₀ и выше) и ненасыщенные жирные кислоты. При голодании процесс удлинения цепей жирных кислот затормаживается.

Рис. Микросомальная система элонгации жирных кислот

 

Метаболизм ненасыщенных жирных кислот

 

Синтез мононенасыщенных жирных кислот

 

Мононенасыщенные жирные кислоты образуются из насыщенных жирных кислот в различных тканях, в том числе и в печени. Первая двойная связь появляется в насыщенной жирной кислоте почти всегда в Δ⁹- положении. Превращение пальмитоил-СоА или стеароил-СоА соответственно в пальмитолеил-СоА или олеил-СоА катализирует Δ⁹-десатуразная ферментная система, локализованная в эндоплазматическом ретикулуме; в реакции участвуют кислород и NADH или NADPH. Ферменты, входящие в эту систему относятся к типичным монооксигеназам и функционируют при участии цитохрома b₅ (гидроксилазы).

Рис. Десатуразная активность

 

Синтез полиненасыщенных жирных кислот

 

Дополнительные двойные связи, вводимые в мононенасыщенные жирные кислоты, всегда отделены друг от друга метиленовой группой (искл. - бактерии). Животных все дополнительные двойные связи возникают между уже существующей двойной связью и карбоксильной группой, у растений они могут также образовываться между уже существующей двойной связью и ω-углеродным (концевым метильным) атомом.

Поскольку у животных имеется десатуразная система, они синтезируют ненасыщенные жирные кислоты путем комбинирования реакций элонгации (микросомальная система удлинения цепи) и десатурации.

Например, синтез ряда ненасыщенных жирных кислот (ω9) из олеиновой кислоты:

 

1. Олеиновая кислота (18:1) 18:2 20:2 20:3 …

 

2. Олеиновая кислота (18:1) 20:1 22:1 24:1