Третья неделя развития характеризуется установлением полярности (осей): кранио-каудальной, дорсо-вентральной и «правое-левое». Гены, контролирующие закладку головы, сначала экспрессируются в краниальной части гипобласта — передней висцеральной эктодерме. Они кодируют синтез транскрипционных факторов OTX2, LIM1 и HESX1. После спецификации краниального отдела гипобласта начинается формирование первичной полоски в каудальном его отделе. Полоска индуцируется фактором Nodal, принадлежащем надсемейству TGF. При этом одновременно с установлением кранио-каудальной оси формируется дорсо-вентральная. Другой член надсемейства трансформирующего фактора роста (TGF), морфогенетический белок кости 4 (BMP4), секретируемый клетками зародышевого диска, вместе с фактором роста фибробластов (FGF) поддерживает дифференцировку мезодермы и образование промежуточной и латеральной её частей. В клетках гензеновского узелка активируется выработка ноггина, фоллистатина и фактора goosecoid, которые ингибируют BMP4. Это инициирует спецификацию мезодермы по дорсо-вентральной оси (дорсализацию) и формирование нотохорда, параксиальной мезодермы (сомитомеров) и сомитов. Исключительно важным фактором для процесса гаструляции считается FGF8. При отсутствии FGF8 клетки эпибласта мигрируют в область полоски, но утрачивают способность впоследствии выселяться из неё, что исключает возможность формирования энтодермы и мезодермы. При этом отсутствие мезодермы делает невозможной спецификацию дорсальной эктодермы и формирование осевых структур. Вырабатываемый в узелке FGF8 инициирует экспрессию транскрипционного фактора Nodal в мезодерме левой половины зародыша. В свою очередь Nodal активирует сигнальный каскад с участием lefty2 и транскрипционного фактора PITX2 (рис. 3-11). Поскольку узелок служит источником многочисленных факторов (ноггин, фоллистатин, goosecoid, FGF8 и др.), определяющих процессы закладки зародышевых листков и их последующую спецификацию, его считают ключевой структурой и называют «организатором». Термин «организатор» употребляют применительно к зачаткам органов живых зародышей, продуцирующих индукторы.
Рис. 3-11. Молекулярные события на стадии гаструляции. Гензеновский узелок как организующая структура служит источником ноггина, хордина, фоллистатина, факторов goosecoid и Nodal. Два последних вместе с фоллистатином угнетают эффекты морфогенетического белка кости 4 (BMP4), который равномерно секретируется по всему зародышевому диску и вместе с FGF поддерживает спецификацию мезодермы на промежуточную и латеральную. Секреция FGF8 в области узелка запускает каскад событий, приводящих к установлению полярности «правое–левое». Этот фактор индуцирует экспрессию транскрипционного фактора Nodal в мезодерме на левой стороне с последующим усилением экспрессии последовательно факторов Lefty2 и PITX2. На правой стороне этот каскад не запускается, т.к. здесь он сдерживается совместным действием экспрессируемого на левой стороне нервной пластинки фактора lefty1 и Shh из хорды. Транскрипционный фактор NKX3.2 — наиболее вероятный кандидат на роль молекулярного сигнала, экспрессируемого на правой стороне и поддерживающего её спецификацию. [112]
