Детоксикация ксенобиотиков.

Живые организмы защищаются от ксенобиотиков окружающей среды благодаря биотрансформации в относительно нетоксичные метаболиты с их последующим выведением. Термин детоксикация относится к целому ряду гоместатических функций печени, поддерживающих постоянство состава крови.

Существует единый универсальный двухстадийный механизм биотрансформации ксенобиотиков. В итоге этих превращений ксенобиотики и их метаболиты обезвреживаются и подготавливаются к безопасному выведению из организма. Основную роль в метаболизме ксенобиотиков играют процессы детоксикации, элиминации и метаболической активации экзогенных субстратов.

Метаболизм гидрофобных ядов, лекарств, канцерогенных веществ, стероидных гормонов, липидов происходит в микросомальной системе. Окисление гидрофобных субстратов идет путем включения атома кислорода в связь между атомом водорода и каким-либо другим атомом молекулы-субстрата (реакция гидроксилирования), добавления дополнительного атома кислорода в p-связь (эпоксидирование), присоединения атома кислорода в молекулу к паре свободных электронов (окисление).

За счет этих реакций осуществляются гидроксилирование алифатических и ароматических соединений, О- и М-деалкилирование, окисление первичных и вторичных аминов, образование сульфоксидов, N-оксидов.

Липофильные молекулы плохо выводятся из биологических мембран, так как образуют гидрофобные связи с молекулами мембранных структур. Окисление определенных групп молекулярным кислородом приводит к увеличению гидрофильности чужеродных соединений. Это способствует их выведению или ускоряет реакции следующей детоксикации с участием ферментов, осуществляющих их конъюгацию с белками.

Часто химическая модификация приводит к потере молекулой ее биологической активности, токсичности.

Однако в современной экологической обстановке большинство синтетических ксенобиотиков (пестициды, полихлорированные бифенилы, ряд лекарственных средств) способны трансформироваться в продукты и соединения более опасные, чем исходные. Такое явление получило название метаболической активации (летального синтеза). В результате метаболической активации образуются электрофильные продукты, основная опасность которых в их высокой реакционной способности с развитием отдаленных последствий в результате сенсибилизации, нарушений мембран, наследственной информации и пролиферативных клеточных процессов. Продукт реакции становится более активным соединением, чем молекула, из которой он образовался. Типичный пример такой реакции - образование в монооксигеназной системе из бенз[а]пирена окисленных производных (диалкогольэпоксид), способных связываться с ДНК, вызывая мутагенез и канцерогенез.

Другой способ детоксикации ксенобиотиков, их конъюгация, представляет собой комплексообразование с некоторыми соединениями, приводящее к образованию менее ядовитых и более растворимых легко выводимых веществ. Конъюгация может происходить с глутатионом, с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином при участии глютатион-S-трансферазы. Глутатион, выступая в качестве донора протонов, активизирует глутатионпероксидазу (ГП) и глутатионтрансферазу (Г-S-Т) и нейтрализует свободные радикалы кислорода. При этом образуется его окисленная форма Г-S-S-Г (окисленный глутатион), которая восстанавливается глутатионредуктазой (ГР).

Существуют также неферментативные механизмы антиоксидантной защиты, связанные с действием природных адаптационных антиоксидантов α-токоферола, α-ретинола и β-каротина. Особое значение в настоящее время придается изучению роли аскорбиновой кислоты, биофлавоноидов и кальция в развитии адаптационного ответа организма. Кальций, являясь универсальным регулятором внутриклеточных процессов, обеспечивает устойчивость основных защитно-адаптационных систем.

Знание биохимических механизмов детоксикации ксенобиотиков позволяет предложить способы их стимуляции, которые будут способствовать снижению риска развития экологически зависимых заболеваний.