Імунотоксичні ефекти хімічних ксенобіотиків

Результатом впливу хімічного агенту на організм є гостре та хронічне отруєння. При гострому отруєнні на перший план виходять ураження печінки, нирок, тканини мозку і т.д. При хронічному впливі через місяці, а то й роки розвиваються захворювання, в основі яких лежать порушення імунної системи.

Важкі метали. Сполуки миш´ яку, ртуті, кадмію, сурми, берилію можуть необмежено довго перебувати у воді та грунті, накопичуватися в рослинах, а потім по харчових ланцюгах потрапляти в організм людини (через продукти з риби, печінки, нирок тварин). Надмірне поступлення в організм важких металів сприяє нервово-психічним порушенням (особливо в дітей), негативно впливає на функцію нирок і печінки. Імунотоксичний вплив цих ксенобіотиків у ранньому онтогенезі приводить до змін тимусу і системи Т-лімфоцитів; на більш пізніх стадіях онтогенезу – до порушення функції В-лімфоцитів та продукції антитіл.

Механізми імунотоксичного впливу важких металів включають: 1) порушення репарації ДНК, генотоксичний ефект з мутацією генів імунокомпетентних клітин; 2) зміна молекулярної структури мембранних рецепторів, антигенів, епітопів; 3) порушення процесів міжклітинної взаємодії – пригнічення секреції інтерлейкінів, інтерферонів; 4) активація синтезу медіаторів запалення і алергії (гістамін, лейкотрієни, фактор активації тромбоцитів тощо); 5) порушення процесів клітинної біоенергетики (пошкодження мітохондрій); 6) інактивація білків системи комплементу; 7) провокація процесу перекисного окислення ліпідів і білків сполуками важких металів та білків крові (трансферину, металотіонеїну).

Свинець, кадмій і ртуть порушують проліферацію та дозрівання тимоцитів, викликають дисплазію й атрофію вилочкової залози, гіпоплазію лімфоїдних органів. Свинецьпригнічує метаболізм макрофагів. Під впливом свинцю та кадмію збільшується число CD20⁺- лімфоцитів на тлі нормальної кількості CD4⁺- лімфоцитів та NK клітин, у результаті чого активується гуморальний імунітет з підвищеним ризиком розвитку автоімунних та алергічних хвороб. Свинець та ртуть у малих дозах виявляють властивості імуномодуляторів, змінюють функцію імунної системи, сприяють формуванню імунопатологічних порушень (автоагресія, алергія). Ртуть може приводити до розвитку автоімунної патології, зокрема автоімунного гломерулонефриту; може стати причиною лімфаденопатії, утворення антиядерних антитіл, підвищеного синтезу IgЕ, зниження числа циркулюючих CD25⁺-лімфоцитів, пригнічення секреції фактору некрозу пухлин. Хронічна дія важких металів супроводжується: пригніченням стану неспецифічного захисту - сменшення більше, ніж у два рази, рівня лізоциму та бактерицидної активності сироватки при одночасному підвищенні активності фагоцитозу; зниженням функціональної активності моноцитів; активацією апоптозу моноцитів; підвищенням показників бласттрансформації лімфоцитів у відповідь на фітогемаглютинін та конканавалін А; пригніченням синтезу нуклеїнових кислот імунокомпетентними клітинами; зниженням синтезу IgG3 тощо. У дітей під впливом важких металів формується вторинна імунна недостатність через порушення інтерфероногенезу та фагоцитозу на тлі незначних змін у системі Т- і В-лімфоцитів.

Токсичні вуглецеві сполуки. Фосфорорганічні та більшість полігалогенових сполук утворюють найбільш токсичну групу засобів боротьби з сільськогосподарськими шкідниками та бур´ янами – пестициди.

Пестициди можуть потрапляти в організм через шкіру, шлунково-кишковий канал та дихальні шляхи. Тривалий їх вплив викликає глибокі зміни в периферичній крові (стійка анемія, тромбоцитопенія, токсична зернистість нейтрофілів). Зі сторони імунної системи виявляють наступні зміни: 1) порушення бактерицидних властивостей сироватки крові та шкіри; 2) зниження рівня лізоциму в слині; 3) пригнічення фагоцитарної активності нейтрофілів та моноцитів (зниження вмісту катіонних білків); 4) підвищення рівня С-реактивного білка; 5) зниження числа CD2⁺-, CD2⁺DR⁺-, CD19⁺- лімфоцитів; 6) зниження активності Т-лімфоцитів; 7) підвищення показників реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) на Т-мітогени.

Фосфорорганічні сполуки є важливими, але не єдиними представниками групи пестицидів. Другий клас речовин – це полігалогеновані вуглеводи, найчастіше хлорорганічної природи, які сприяють розвитку імунозалежної та онкологічної патології. Найбільш інтенсивно вони впливають на В-лімфоцити, підвищуючи рівень IgG та IgА, а особливо різко підвищується рівень IgЕ. Отже, отруєння фосфорорганічними сполуками приводить до формування алергічних, автоімунних хвороб, імунодефіцитів та інших імунозалежних захворювань.

Діоксини присутні в пестицидах у вигляді домішок. Діоксини є високотоксичними хімічними речовинами, походять з навколишнього середовища і більш відомі під назвою полютанти. Найбільшою токсичністю володіє 2, 3, 8-тетрахлорований дібензо-р-діоксин. Токсичність діоксинів зумовлена високою спорідненістю до арилгідрокарбонового рецептору. Це – лігандозалежний протеїн, який опосередковує більшість біологічних реакцій. Високі концентрації цього рецептору знайдені на тимоцитах, стромальних та епітеліальних клітинах тимусу, клітинах печінки, шкіри та на лейкоцитах. Активований діоксином рецептор взаємодіє з ДНК, активуючи її певні ділянки, які, в свою чергу, пригнічують інші гени. Одночасно з цим відбуваються наступні процеси: 1) руйнування низькомолекулярних гормонів; 2) руйнування вітамінів; 3) активація попередників мутагенів, канцерогенів, нейро- та імунотоксичних речовин; 4) утворення вільних радикалів, супероксиданіонів, пероксиду водню.

Найважливішим наслідком впливу діоксину на імуннусистему є зниження резистентності до вірусних та бактерійних збудників, а також паразитарних інвазій. Діоксин – переважно полютант із зовнішнього середовища, є відомим стимулятором реплікації вірусів у тварин, але ці механізми вивчені недостатньо. Існують повідомлення, що діоксин запускає експресію гену ВІЛ-1, що приводить до збільшення реплікації ВІЛ в хронічно інфікованих промоноцитах. Цей ефект діоксину є частково опосередкованим активацією ядерного фактору каппа В (NF-kB), котрий є фактором клітинної транскрипції й відіграє важливу роль в індукції ВІЛ-генів та генів цитокінів, які регулюють ВІЛ-реплікацію. Ядерний (транскрипційний) фактор каппа В (NF-kB) має потужну підсилюючу дію на рівні промоторних генів. Його стимулююча діяльність стосується синтезу імуноглобулінів, прозапальних цитокінів (IL-2, TNF, IFN-γ), молекул головного комплексу гістосумісності (HLA) I-го та II-го класів, адгезивних молекул, геному ВІЛ. При блокуванні ядерного фактору каппа В гальмується диференціація клітин, а також трансформація нормальних клітин у пухлинні. Сигнали, які сприяют ь активації лімфоцитів щодо презентації антигену, виділення цитокінів і т.д. – здійснюються через ядерний фактор каппа В. Діоксин стимулює продукцію TNF-α в U-1 клітинах. Це дослідження виявляє молекулярну та клітинну основу збільшення реплікації вірусу в клітинах, оброблених 2, 3, 7, 8-тетрахлородібензо-р-діоксином. У багатьох випадках при дослідженні шкідливих факторів довкілля виявляють сліди діоксину та подібних до нього речовин, які утворюються в результаті розпаду пестицидів та спалювання сміття.

Виявлені наступні механізми впливу діоксину на імунну систему: 1) зменшенння резистентності до вірусних інфекцій, що призводить до посилення реплікації вірусів; 2) імуносупресія; 3) вплив як на клітинну, так і на гуморальну ланки імунної системи; 4) розвиток алергічного патології та автоімунних реакцій.

Нітрити та нітрати

У результаті широкого застосування в сільському господарстві азотних добрив виникла проблема забруднення довкілля аміно- та нітросполуками, які присутні в грунті, воді, в рослинних і тваринних продуктах, загрожуючи здоров’ю людей. Іншими джерелами солей азотної кислоти є: продукти гниття органічних речовин, промислові і комунально-побутові відходи, використання вибухових речовин, фейєрверки.

Потрапляючи в організм людини через ШКК, солі азотної кислоти під впливом мікроорганізмів підлягають метаболізму, продуктами якого стають нітрити, нітрозоаміни і нітрозоаміди. Нітрити і нітрати викликають утворення метгемоглобіну, сприяють формуванню пухлин, негативно впливають на функцію серцево-судинної і нервової системи; впливають на ембріогенез, сприяють викидням. Смертельна доза цих хімічних речовин становить - 8-14 грам, гостре отруєння нітритами і нітратами наступає при дозі - 1- 4 грам через 1-6 год. з наступними клінічними проявами: нудота, блювота, пронос, важкість і болючість у правому підребер’ї, зниження артеріального тиску, пульс ослаблений, синусова аритмія, задишка, судоми м’язів обличчя, розвиток коми. Продукти, які містять велику кількість нітратів - салат, шпинат, петрушка, кріп, зелена цибуля, капуста, кабачки, баклажани, морква, буряк, редис, щавель. Ранні овочі, особливо зелена цибуля та редиска містять у 3-5 разів більше нітратів і нітритів, ніж ці ж пізні овочі. З метою зменшення негативного впливу нітратів і нітритів на імунну систему та організм в цілому, рекомендовано вживати вітамін С (до 0, 5 г/день), під час приготування їжі відкривати покришку каструлі; не вживати у великій кількості моркв’яний сік. На основі результатів експерименту на тваринах встановлено, що через 3-10 днів виникає жирова та білкова дистрофія, амілоїдоз, мікронекрози печінки і селезінки. У осіб, які довготривало вживали харчові продукти, забруднені нітритами і нітратами, знижується активність продукції поствакцинальних антитіл та специфічне антитілоутворення.

Результати дії нітритів, нітратів наступні: 1) зниження кількості Т-лімфоцитів (в 40% випадків); 2) зниження кількості В-лімфоцитів (в 44% випадків); 3) зниження рівня IgA (53%); IgM (42%); IgG (60%); 4) підвищення IgЕ (в 85% випадків).

Отже, поступлення в організм людини великої кількості нітритів і нітратів сприяє розвитку автоімунних, інфекційних, алергічних, онкологічних хвороб та інших імунозалежних хвороб (в першу чергу вторинних імунодефіцитів).

Сірчанокислий ангідрид, бензол, пари сірчаної кислоти, окис вуглецю - високі концентрації цих речовин у повітрі сприяють зниженню фагоцитарної активності лейкоцитів, підвищення ризику інфікування вірусами, в т.ч. вірусом грипу, які часто ускладнюються бронхітами і пневмоніями.