РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Реакции гиперчувствительности — это местные иммунные (аллергические) реакции, совершающиеся в сенсибилизированном организме.

Механизм развития. Выделяют 5 механизмов, с которыми связаны реакции гиперчувствительности.

Первый механизм связан с аллергическими антителами, или реагинами (IgE), которые фиксируются на поверхности клеток (лаброциты, базофилы). Выброс медиаторов при соединении антител с клеткой (антигеном) ведет к раз­витию острого воспаления — анафилактической реакции немедленного типа.

Второй механизм представлен цитотоксическим и цитолитическим дейст­вием на соответствующие клетки циркулирующих антител и (или) комплемен­та — цитотоксические реакции. Цитолиз может быть обусловлен либо комп­лементом (цитотоксичность, опосредованная комплементом), который активируется при соединении антител с антигеном, либо антителами (цито­токсичность, опосредованная антителами), которые могут быть связаны с клет­ками— К-клетками и NK-клетками (схема XIII).

Схема XIII. Иммунологически обусловленный клеточный цитолиз

 

Близки к цитотоксическим реакциям реакции инактивации и нейтрализа­ции, в основе которых лежит воздействие антител на биологически активные молекулы ферментов, гормонов, факторов свертывания и рецепторы клеток, что ведет к их инактивации без повреждения клеток и тканей. Заболевания, при которых рецепторы становятся мишенью для антител (аутоантител), выделены в особую группу «антительные болезни рецепторов». К ним относят: инсулин-резистентный (I типа) сахарный диабет, миастению, тиреотоксикоз, варианты гиперпаратиреоза (см. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни).

Третий механизм связан с токсическим действием на клетки и ткани цирку­лирующих иммунных комплексов, что ведет к активации компонентов компле­мента и развитию реакции иммунных комплексов (иммунокомплексная реак­ция) (схема XIV).

Четвертый механизм обусловлен действием на ткани эффекторных кле­ток — лимфоцитов-киллеров и макрофагов. Развивается цитолиз, обусловлен­ный лимфоцитами (см. схему XIII и рис. 78).

Пятый механизм — гранулематоз [см. Пролиферативное (продуктивное) воспаление].

Следовательно, одни иммунологические механизмы являются проявлением гуморального иммунитета (антитела, компоненты комплемента, циркулирующие комплексы антиген — антитело), другие — клеточного иммунитета (лимфо­циты, макрофаги).

Это определяет характер реакций гиперчувствительности и принципы их классификации.

Реакции, связанные с иммунопатологическими механизмами, являющимися проявлением гуморального иммунитета, называют реакциями гиперчувствитель­ности немедленного типа (ГНТ), а связанные с иммунопатологическими меха­низмами, служащими проявлением клеточного иммунитета,— реакциями гипер­чувствительности замедленного типа (ГЗТ). Кроме того, выделяют реакции трансплантационного иммунитета (реакции отторжения).

 

Схема XIV. Реакция токсических иммунных комплексов

Морфологическая характеристика. Реакции гиперчувствительности морфо­логически представлены иммунным воспалением [Струков А. И., 1981]. Оно на­звано иммунным в связи с тем, что пусковым механизмом развития этого воспа­ления является иммунная реакция. Иммунное воспаление может быть острым и хроническим.

Реакция гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) имеет морфоло­гию острого иммунного воспаления. Ему свойственны быстрота развития, пре­обладание альтеративных и сосудисто-экссудативных изменений, медленное течение репаративных процессов. Альтеративные изменения касаются преиму­щественно стенок сосудов, основного вещества и волокнистых структур соеди­нительной ткани. Они представлены плазматическим пропитыванием, мукоид­ным и фибриноидным набуханием, фибриноидным некрозом (рис. 79). С ярко­выраженными плазморрагическими и сосудисто-экссудативными реакциями связано появление в очаге иммунного воспаления грубодисперсных белков, фиб­рина, нейтрофилов, «переваривающих» иммунные комплексы, и эритроцитов. В связи с этим наиболее характерным для ГНТ становится фибринозный или фибринозно-геморрагический экссудат. Пролиферативно-репаративные реакции при ГНТ развиваются позже и выражены слабее. Они проявляются пролифера­цией клеток эндотелия и перителия (адвентиции) сосудов и во времени совпа­дают с появлением мононуклеарно-гистиоцитарных элементов, что отражает элиминацию иммунных комплексов и начало репаративных процессов. Оценка морфологических изменений при ГНТ, их принадлежность к иммунной реакции, требуют доказательств с помощью иммуногистохимического метода (см. рис. 79).

Наиболее типично динамика морфологических изменений при ГНТ пред­ставлена при феномене Артюса, который возникает у сенсибилизированных животных при локальном введении разрешающей дозы антигена. В патологии человека ГНТ составляет сущность многих бактериальных инфекций, аллерги­ческих заболеваний и процессов. Проявления ГНТ с преобладанием альтерации постоянны при туберкулезе, сифилисе, они лежат в основе сосудистых измене­ний при ревматизме, системной красной волчанке, гломерулонефрите, узелковом периартериите и др. Сосудисто-экссудативные проявления ГНТ ярко выражены при крупозной пневмонии.

Реакциям ГНТ подобны так называемые реагиковые реакции, т. е. реакции, в которых участвуют аллергические антитела, или реагины (IgE), фиксирован­ные на клетках. Они отличаются поверхностной альтерацией клеток и тканей, что объясняют отсутствием участия комплемента в реакции и преобладанием сосудисто-экссудативных изменений, связанных с массивной дегрануляцией

тканевых базофилов (лаброцитов) и выбросом гистамина; в инфильтрате пре­обладают эозинофилы — ингибиторы базофилов. Примером реагиновой реак­ции могут служить изменения при атопической бронхиальной астме (см. Брон­хиальная астма).

Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В этой реакции участвуют два вида клеток — сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги. Лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация в очаге иммунного конфликта являются выражением хронического иммунного воспале­ния, лежащего в основе ГЗТ.

Разрушение клетки-мишени, т. е. иммунологически обусловленный клеточ­ный цитолиз, обычно связан с действием белков-перфоринов лимфоцитов-киллеров (см. схему XIII). Макрофаги вступают в специфическую реакцию с антигеном при помощи медиаторов клеточного иммунитета — лимфокинов и цитофильных антител, адсорбированных на поверхности этих клеток. При этом между лимфоцитами и макрофагами появляются контакты в виде цито-плазматических мостиков, которые, по-видимому, служат для обмена информацией между клетками об антигене. Иммунологически обусловленный клеточный цитолиз может быть связан и с клеточными антителами, т. е. с NK-и К-клетками (см. схему XIII).

Доказательством участия Т-лимфоцитов в ГЗТ является тот факт, что с по­мощью сенсибилизированных лимфоцитов возможна передача ГЗТ.

Воспаление в виде лимфогистиоцитарной и макрофагальной инфильтрации ткани в сочетании с сосудисто-плазморрагическими и паренхиматозно-дистро­фическими процессами может считаться иммунным, т. е. отражающим ГЗТ, лишь при наличии доказательств связи клеток инфильтрата с сенсибилизиро­ванными лимфоцитами. Эти доказательства могут быть найдены при гистохи­мическом и электронно-микроскопическом исследовании (см. рис. 78).

К клинико-морфологическим проявлениям ГЗТ относят: реакцию туберку­линового типа в коже в ответ на введение антигена, контактный дерматит (кон­тактную аллергию), аутоиммунные болезни, реакции при многих вирусных и некоторых бактериальных (вирусный гепатит, туберкулез, бруцеллез) инфек­циях. Морфологическим проявлением ГЗТ служит гранулематоз [см. Пролиферативное (продуктивное) воспаление].

Для определения ГЗТ в клинике и эксперименте разработан ряд критериев и тестов. In vivo ГЗТ определяют при помощи внутрикожной пробы с антигеном, путем пассивного переноса ГЗТ от одного животного другому клетками лимфоидных органов. Для определения ГЗТ in vitro исполь­зуют: реакцию бласттрансформации лимфоцитов под действием антигена или неспецифического антигенного раздражителя, феномен цитопатического действия лимфоцитов на нормальные фиб­робласты в культуре ткани в присутствии антигена, реакцию угнетения макрофагов под действием антигена и реакцию адсорбции на лимфоцитах аутоэритроцитов, нагруженных антигеном.

Реакции ГНТ и ГЗТ нередко сочетаются или сменяют друг друга, отражая динамику иммунопатологического процесса.

Проявления трансплантационного иммунитета представлены реакцией организма реципиента на генетически чужеродный трансплантат донора, т. е. реакцией отторжения трансплантата. Антигены трансплантата индуцируют вы­работку специфических антител, которые циркулируют в крови, и продукцию сенсибилизированных лимфоцитов, осуществляющих клеточную инвазию трансплантата. Основную роль в реакции отторжения играют сенсибилизированные лимфоциты, поэтому проявления трансплантационного иммунитета подобны ГЗТ.

Морфологические проявления реакции отторжения сводятся к нарастающей инфильтрации трансплантата в основном лимфоцитами, а также гистиоцитами в результате инвазии этих клеток и размножения их на месте. Клеточная инфильтрация сопровождается расстройством кровообращения и отеком трансплантата. В финале среди клеток инфильтрата появляется много нейтрофилов и макрофагов. Считают, что иммунные лимфоциты, разрушая клетки трансплантата, способны насыщаться его антигенами, поэтому гумо­ральные антитела, направленные против трансплантационных антигенов, не только связываются клетками трансплантата, но и лизируют лимфоциты. Вы­свобождающиеся из активированных лимфоцитов ферменты разрушают клетки трансплантата, что ведет к высвобождению новых трансплантационных анти­генов. Так осуществляется все нарастающая ферментативная деструкция транс­плантата. Реакция отторжения может быть подавлена с помощью ряда иммуно­депрессивных средств. Это позволяет при пересадке органов и тканей пользо­ваться не только изотрансплантатом (реципиент и донор—близнецы), но и аллотрансплантатом (реципиент и донор чужеродны) как от живого человека, так и от трупа.

АУТОИММУНИЗАЦИЯ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

Аутоиммунизация (аутоаллергия, аутоагрессия) — состояние, характери­зующееся появлением реакции иммунной системы на нормальные антигены соб­ственных тканей?

Аутоиммунизация тесно связана с понятием иммунологической толерантно­сти (от лат. tolerare—переносить, терпеть). Оно характеризуется состоянием ареактивности («терпимости») лимфоидной ткани по отношению к антигенам, способным вызывать иммунный ответ. В период созревания лимфоидной ткани возникает иммунологическая толерантность к антигенам всех органов и тканей, кроме тканей глаза, щитовидной железы, семенников, надпочечников, головного мозга и нервов. Считается, что антигены этих органов и тканей отграничены от лимфоидной ткани физиологическими барьерами, что и объясняет отсутствие к ним толерантности иммунокомпетентной системы. «Свои» и «чужие» тканевые антигены иммунная система начинает распознавать у новорожденного через несколько недель после рождения. При этом продукция аутоантител в незначи­тельных количествах постоянно происходит на протяжении всей жизни и ауто­антитела, как полагают, принимают участие в регуляции различных функций организма. Их действие находится под контролем Т-супрессоров и антиидиоти­пических антител, что не позволяет развиться аутоиммунному процессу.

Среди этиологических факторов аутоиммунизации ведущее зна­чение придается хронической вирусной инфекции, радиации и генетическим нарушениям. Этиология тесно связана с патогенезом. В патогенезе ауто­иммунных заболеваний различают предрасполагающие, инициирующие и спо­собствующие факторы. К предрасполагающим факторам относят определенные гены системы HLA, определяющие количественные и качественные индивидуаль­ные особенности иммунного ответа; гормональный фон, связанный прежде всего с полом (у женщин аутоиммунные болезни встречаются в 6—9 раз чаще, чем у мужчин), и генетически обусловленные особенности клеток органов-мишеней аутоиммунного процесса. Неблагоприятное сочетание этих факторов определяет 50 % риска развития болезни. Инициирующими факторами могут быть вирус­ные и бактериальные инфекции, физические, химические воздействия как на органы иммунной системы, так и на органы-мишени. Способствующие факторы аутоиммунизации — это дисфункция иммунной системы — снижение супрессор­ной активности Т-лимфоцитов и антиидиотипических антител.

Аутоиммунные болезни — это болезни, в основе которых лежит аутоимму­низация, т. е. агрессия аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов, содержащих аутоантигены, и эффекторных иммунных клеток (лимфоцитов-кил­леров) в отношении антигенов собственных тканей организма. Поэтому аутоим­мунные болезни называют также аутоагрессивными.

Руководствуясь механизмом аутоиммунизации, различают две группы аутоиммунных заболеваний. Первая группа — это органоспецифические аутоиммунные болезни, которые развиваются в связи с повреждением физио­логических барьеров иммунологически обособленных органов, что позволяет иммунной системе реагировать на их неизмененные антигены выработкой ауто­антител и сенсибилизированных лимфоцитов. При этом в органах развиваются морфологические изменения, характерные преимущественно для ГЗТ: ткань органов инфильтрируется лимфоцитами, паренхиматозные элементы погибают, в финале развивается скщюз. В эту группу входят тиреоидит (болезнь Хасимо­то) (рис. 80), энцефаломиелит, полиневрит, рассеянный склероз, идиопатиче­ская аддисонова болезнь, асперматогения, симпатическая офтальмия.

Вторая группа — это органонеспецифические аутоиммунные заболе­вания. Ведущими при этих заболеваниях являются нарушения контроля имму­нологического гомеостаза лимфоидной системой. Аутоиммунизация при этом развивается по отношению к антигенам многих органов и тканей, не обладаю­щих органной специфичностью и неспособных вызывать продукцию антител при парентеральном введении. В органах и тканях развиваются морфологические изменения, характерные для реакций гиперчувствительности как замедленного, так и особенно немедленного типов. К этой группе аутоиммунных заболеваний относят системную красную волчанку, ревматоидный артрит, системную склеро­дермию, дерматомиозит (группа ревматических болезней), вторичную тромбо­тическую тромбоцитопеническую пурпуру (болезнь Мошковича).

Существуют аутоиммунные болезни промежуточного типа, т. е. близкие аутоиммунным заболеваниям первого или второго типа. Это миастения гра­вис, сахарный диабет I типа, тиреотоксикоз, синдромы Шегрена и Гудпасче­ра и др.

Помимо аутоиммунных заболеваний, выделяют болезни с аутоиммунными нарушениями. Появление аутоантигенов при этих заболеваниях связывают с изменением антигенных свойств тканей и органов — денатурацией тканевых белков (при ожоге, облучении, травме, хроническом воспалении, вирусной инфекции); образование аутоантигена возможно при воздействии бактериаль­ного антигена, особенно перекрестно реагирующего (например, при гломеруло­нефрите, ревматизме). В образовании аутоантигена большое значение при­дается гаптенному механизму, причем в роли гаптена могут выступать как про­дукты обмена тела, так и микроорганизмы, токсины и лекарственные средства. Аутоиммунизация в этих условиях определяет не возникновение заболевания, а прогрессирование характерных для него локальных (органных) изменений, которые отражают морфологию реакций гиперчувствительности замедленного и немедленного типов. В эту группу заболеваний включают: определенные фор­мы гломерулонефрита, гепатита, хронического гастрита и энтерита, цирроз пече­ни, ожоговую болезнь, аллергические анемии, тромбоцитопению, агранулоцитоз, лекарственную аллергию.