Студопедия — Особенности функционирования некоторых кремнийсодержащих препаратов
Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Особенности функционирования некоторых кремнийсодержащих препаратов






 

Существует и другой путь получения биологически активных кремнийорганических соединений является модифицирование биологически активных органических соединений введением в их молекулу триорганилсилильных и других кремнийсодержащих групп. При этом триорганилсилильные и другие группы чаще всего замещают одни или несколько атомов водорода, связанных с атомами углерода, кислорода, азота или серы.

К соединениям такого типа относятся, например, С и О-три- алкилсилильные производные холина [R3SiCH2NR2CH2CH2X]I и [(СН3)3NCН2СHOSiR3]I. Указанные соединения проявляют Н-холинолитическую активность. Наиболее эффективные в этом отношении соединения оказывают также ганглиоблокирующее действие на парасимпатические ганглии сердца. Гипотензивное действие кремнийорганических производных холина особенно ярко выражено у С-силилзамещенных с R=R'=CH3 и заместителем X, являющимся группой ОСОСН3 (70–90 мм рт. ст. при дозе 1 мг/кг) или атомом йода (50–60 мм рт. ст.). Исследованные соединения наряду с депрессорной реакцией вызывают (у кошек) усиление дыхания.

Триметилсилиловый эфир холина практически лишен ганглиоблокирующей активности. При введении его кошкам в дозах 2–10 мг/кг депрессорная фаза сменяется выраженным повышением уровня кровяного давления. Сохранение прессорного эффекта в опытах на спинальных кошках после перерезки блуждающих нервов и выключения из кровообращения надпочечников, а также предотвращение этого эффекта гексаметонием указывает на стимулирующее действие триметилсилилового эфира холина на вегетативные ганглии, особенно симпатические.

Физиологическая активность С-триорганилсилилпроизводных известных органических лекарственных препаратов и других веществ с ярко выраженным биологическим действием сама по себе не представляется сколь-либо удивительной. Однако в ряде случаев введение триалкилсилильной группы в молекулу органического соединения сильно изменяет его активность, а иногда даже придает свойства, не присущие исходным органическим соединениям. Так, например, n -триметилсилилфенилацетилмочевина является более активным антиконвульсантом и обладает более длительным действием, чем фенилацетилмочевина. Орто- и n-триалкилсилилфенетиламин подобно фенетиламину повышают кровяное давление у кошек, однако соответствующие n -триалкилсилилпроизводные, наоборот, приводят к его понижению.

n-Триметилсилилпроизводное лекарственного препарата циклопентолата также вызывает расширение зрачка, но по силе действия значительно уступает атропину. В то же время оно, как и другие 2-диалкиламиноэтиловые эфиры α; -(n-триметилсилилфенил) -β-оксипропионовых кислот, обладает другим ценным свойством – проявляет защитную реакцию против отравления тетраэтилпирофосфатом.

Значительно легче синтезировать О-триалкилсилилпроизводные различных лекарственных средств, в том числе стероидных гормонов и простагландинов. Такая модификация обычно не меняет характера действия лекарства, но сильно сказывается на степени и продолжительности действия и чаще всего приводит к их увеличению. Это в определенной мере связано как с повышением липофильности препарата в результате силилирования, так и со скоростью гидролиза силоксипроизводного.

Так, например, органилтестостероксисиланы R4-nSi(OTS)n при R=CH3, n=2 и 3, и при R=C6H5, n=1–3, не проявляют сколь-либо значительного андрогенного и миотропного эффекта. Однако триметил (тестостерокси) силан (XIVб) (R=CH3, n=1) оказывается более активным и более длительно действующим, чем сам тестостерон. Это можно объяснить более быстрым прохождением триметил (тестостерокси) силана через липидный барьер, после чего постепенно происходит его гидролиз с образованием тестостерона (XIVa).

XIV R = H (a), (CH3)3Si (б)

Аналогичным образом многие аминоалкоксисиланы в значительно большей мере влияют на координацию движений белых мышей, чем соответствующий аминоспирт. Примером являются соединения типа (CH3)4-nSi[OCH2CH2N(C2H5)2]n c n=1 и 2, нарушающие координацию движений белых мышей при дозах 50–60 мг/кг, что приблизительно в пять раз меньше средней эффективной дозы 2-(диэтиламино) этанола и в 11–13 раз меньше их средней смертельной дозы.

Скорость гидролиза О-силилпроизводных метилэфедрина и простагландинов, например 11 α;,15(S)-бис-(три-метилсилокси)-9-оксо-5-цис, 13-транспростадиеновой кислоты, уменьшается с увеличением pH среды. Увеличение объема органических радикалов, связанных с атомом кремния, вызывает также уменьшение скорости гидролиза триалкилсилилпроизводных эфедрина, норэфедрина и метилэфедрина. Гидрохлориды О-триалкилсилилзамещенных метилэфедрина по гидролитической устойчивости при pH 4,0 можно расположить в следующие ряды; (С4Н9)3Si> C2H5(CH3)2Si > (C3H7)3Si> (CH3)3Si;

(CH3)2Si> (C2H5)3Si >C3H7(CH3)2Si>(CH3)3Si;

R3Si>R2CH3Si>R(CH3)2Si.

При этом несколько неожиданным является более быстрый гидролиз пропилпроизводных по сравнению с гидролизом этилпроизводных. В то же время коэффициенты распределения этих соединений и системе гептан – вода линейно возрастают с удлинением цепи атомов углерода у атома кремния. Скорость диффузии О и N-триметилсилилпроизводных различных ароматических соединений (CH3)4-nSi(OAr)n и (CH3)4-nSi(NHAr)n зависит от количества метильных групп у атома кремния и в последнем случае увеличивается с уменьшением п [1].

Таким образом, «кремнийорганическая защита» (силилирование) известных лекарственных препаратов может повысить их проницаемость через клеточные мембраны, пролонгировать или усилить их действие, изменить вкусовые качества или каким-либо иным образом увеличить их фармакологическую активность.

Наиболее интересные возможности для создания физиологически активных кремнийорганических соединений открываются при изучении соединений кремния, не имеющих органических аналогов или обладающих действием, обусловленным присутствием в их молекуле атома (или атомов) кремния [5].

XV XVI

 

 

К таким соединениям прежде всего относятся силатраны (XV),1-арилпроизводные которых чрезвычайно токсичны для теплокровных животных (см. раздел 11 гл. VII). В дозах ниже смертельной (0,2–0,25 мг/кг) 1-фенилсилатран вызывает двигательное возбуждение и усиление дыхания животных. Описано также местноанестезирующее действие 1 -фенилсилат- рана. 1- Метил - и 1-винилсилатран при достаточно высоких дозах (100–250 мг/кг) действуют успокаивающе и болеутоляюще, понижают температуру тела, увеличивают продолжительность гексобарбитального наркоза. 1-Винилсилатран в дозе 20 мг/кг повышает кровяное давление наркотизированных крыс на 15 мм рт. ст. Фторпропилсилатраны также проявляют транквилизирующий эффект. Ряд карбофункциональных алифатических производных силатрана интенсифицирует биосинтез белка, способствует росту и регенерации соединительных и эпителиальных тканей, шерсти и волос, препятствует развитию атеросклероза и язвы желудка у животных [1].

Особый интерес представляет кремнийорганический препарат мивал, который стимулировал рост волос у людей и шерсти у морских свинок, ускорял заживление резаных ран у кроликов, тормозил развитие атеросклероза у кроликов и рост опухолей у мышей и крыс, Раны, леченные 5%-ной мазью мивала на ланолиново-вазелиновой основе, заживали с меньшим отеком, быстрой эпителизацией, образованием струпа, под которым без нагноения протекал процесс заживления. Мивал прекратил выпадение волос у людей в 63% случаев и вызвал рост волос у половины больных. При этом в случае крупноочагового облысения у всех шести человек волосы полностью восстановились, а в случае тотальной алопеции у двух человек из пяти начался рост пушковых волос и появились волосы на бровях, где раньше они отсутствовали.

Не меньшего внимания заслуживает другой кремнийорганический препарат мигуген, который также обладал противоопухолевым действием, способствовал росту шерсти, заживлению ран и ускоренному восстановлению массы печени [1].

Гистологические, гистохимические и люминесцентно-микроcкопические исследования показали, что после введения этих препаратов у животных обнаруживаются дистрофически измененные опухолевые клетки и начинается развитие коллагена. В ряде случаев наблюдалось образование соединительными тканями более выраженной капсулы вокруг перевиваемой опухоли.

Для лечения карциномы простаты предложен 2,6-цис-дифе- пилгексаметилциклотетрасилоксан (XVI) – самый активный из силоксанов, обладающих действием половых гормонов. Открытие эстрогенного действия у этого соединения явилось полной неожиданностью, ибо до последнего времени полисилокеаны считались биологически инертными. Более того, оно не содержит никаких карбофункциональных или свободных кремнефункцио­нальных групп и не имеет структурной аналогии ни с природными, ни с известными синтетическими гормональными препаратами. Исследования зависимости биологической активности силоксанов от их строения показали, что для проявления ими антпандрогенной активности необходимы присутствие фенильной группы (высокую активность проявляет также фенилгептаметил-циклотетрасилоксан), наличие восьмичленного цикла (линейные ди- и трисилоксаны, циклические трисилоксаны менее активны, линейные тетрасилоксаны и циклические пентасилоксаны неактивны), определенное пространственное расположение (2,6-цис)– фенильных групп (остальные три геометрических изомера неактивны).

Другой новой группой биологически активных кремнийорганических соединений являются комплексы метилсиликоната натрия и калия с органическими кислотами (XVII), например, салициловой, лимонной, аскорбиновой, никотиновой.

CH3Si (ОН)2ОК·nRCOOH·mH2O, возможно

(французский препарат DNR)

 

 

XVII

 

Эти комплексы оказались эффективными для предупреждения экспериментального атеросклероза и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Они обладали также противовоспалительной и про­тивоопухолевой активностью. Комплекс метилсиликоната калия и бензилпенициллина эффективен при лечении вирусного заболевания миксоматоза у животных, на которое ни метилсиликонат калия, ни бензилпенициллин, взятые в отдельности, не действуют. Таким образом, спектр активности пенициллина может быть расширен за счет применения его в комплексе с метилсиликонатом калия. Не исключено, что это окажется справедливым и по отношению к другим антибиотикам.

Можно отметить, что значительной вирулицидной активностью по отношению к различным вирусам гриппа обладает 2-метил-3-(1,1-диэтилсилациклогексил-3) пропионовая кислота.

Многие азотсодержащие кремнийорганические соединения, например, метилдиэтил (2-пиперидиноэтил) силан, триэтил (2-пиперидиноэтил) силан, триэтил (3-пиперидииопропил) силан и п-бис-[диметил(3-аминопропил) силил]бензол, сильно нарушают коор­динацию движений экспериментальных животных.

п-Бис-[диметил(3-аминопропил)силил] бензол в дозе 4,8мг/кг вызывает снижение температуры тела на 3º.

В ходе исследований, развивающихся в этих трех направлениях, изучалась биологическая активность довольно широкого круга кремнийорганических соединений. Данные исследования заложили основу «биокремнийорганической химии» – науки, которая может привести к созданию новых замечательных лекарственных веществ, пестицидов, биозащитных покрытий и других важных типов физиологически активных ве­ществ. Первые успехи в этом направлении уже достигнуты. Кремнийорганические соединения типа DNR включены во французскую фармакопею и применяются для лечения сердечно­сосудистых заболеваний и различных воспалительных процессов. Два новых препарата проходят клинические испытания – 2,6 цис -дифенилгексаметилциклотетрасилоксап (KABI 1774, Ci- sobitanR) в Швеции для лечения рака простаты, мивал в СССР для ускорения заживления ран и для борьбы с облысением [4].

При модификации известных лекарственных средств силилированием и создании новых кремнийорганических препаратов возникает также вопрос об их метаболизме. Большинство О- и N-триметилсилилпроизводных различных лекарств в организме расщепляются с образованием малотоксичных триметилсиланола и гексаметилдисилоксана. В экспериментах па крысах и обезьянах показано, что при пероральном или внутривенном вве­дении в дозах 20–80 мг/кг 14С-триметилсиланол удаляется из организма на 90% в течение 24 ч. При этом через легкие выделяются 10–30%, с мочой 70–85%, а в желчи обнаружено 1–5% введенного соединения. Гексаметилдисилоксан после перорального введения удаляется аналогично, но при внутривенном введении основная часть соединения выделяется через легкие [4].

Через час после внутривенного введения мышам 2,6-цис-ди- фенилгексаметилциклотетрасилоксана, меченного 14С в метильной группе, наибольшая радиоактивность наблюдалась в кишечнике, печени, желчи и легких. Затем повышалась концентрация циклосилоксана и (или) его метаболитов в почках и моче. Существенно возрастает радиоактивность в гипофизе и корковом слое надпочечников. Полупериод биологического распада 2,6ч с-дифенилгексаметилциклотетрасилоксана для обезьян при внутривенном введении равен 12 ч, распределение в выдыхаемом воздухе, моче и желчи – 1:20:7. У людей при одноразовой оральной дозе 100 мг циклосилоксана максимальный уровень в сыворотке (1–5мг/л) обнаруживался через 6 ч, полупериод биологического распада в среднем составляет 18 ч [4].

Триметилгексадецилсилан, метиловый эфир ω-триметилсилил- додекановой кислоты и 14С-полидиметилсилоксан не всасыва­ются через гастроинтестинальный тракт. Последнее соединение после внутрибрюшинного введения не выделялось из организма ни с выдыхаемым воздухом, ни с мочой (в течение 25 дней).

Метаболизм органических лекарственных средств и их сила- аналогов может существенно различаться. Например, в силамепробамате и карбамате диметилпропилсилилметанола от атома кремния отщепляется пропильная группа с образованием дисилоксанов, в то время как в их органических производных про­исходит лишь постепенное ее окисление у второго атома углерода. Различен также метаболизм диметилфенилсилана и изопропилбензола: в первом происходит окисление связи Si–Н (90%), во-втором наряду с окислением метиновой группы (50%) – также окисление одной из метильных групп в гидроксильную (25% связывается в виде глюкуронида) и далее – в карбоксильную [6]:

 

 

M=Si

C6H5(CH3)2SiOH

C6H5MH(CH3)2+

CH3 CH3

M=C

C6H5(CH3)2COH +C6H5CHCH2O-G+C6H5CHCOOH

 

Триметилфенилсилан в организме крыс окисляется как в метильной, так и в фенильной группах. В противоположность этому в трет-бутилбензоле окисляется только метильная группа:

 

 

M=Si C6H5(CH3)2SiCH2OH(31%)+

+HOC6H4Si(CH3)3(17%)+

C6H5M(CH3)3 +C6H5(CH3)2SiCH2O-X

M=C

C6H5(CH3)2CCH2O-G (глюкуронид) 90%

 


 







Дата добавления: 2015-12-04; просмотров: 152. Нарушение авторских прав; Мы поможем в написании вашей работы!



Шрифт зодчего Шрифт зодчего состоит из прописных (заглавных), строчных букв и цифр...

Картограммы и картодиаграммы Картограммы и картодиаграммы применяются для изображения географической характеристики изучаемых явлений...

Практические расчеты на срез и смятие При изучении темы обратите внимание на основные расчетные предпосылки и условности расчета...

Функция спроса населения на данный товар Функция спроса населения на данный товар: Qd=7-Р. Функция предложения: Qs= -5+2Р,где...

Постинъекционные осложнения, оказать необходимую помощь пациенту I.ОСЛОЖНЕНИЕ: Инфильтрат (уплотнение). II.ПРИЗНАКИ ОСЛОЖНЕНИЯ: Уплотнение...

Приготовление дезинфицирующего рабочего раствора хлорамина Задача: рассчитать необходимое количество порошка хлорамина для приготовления 5-ти литров 3% раствора...

Дезинфекция предметов ухода, инструментов однократного и многократного использования   Дезинфекция изделий медицинского назначения проводится с целью уничтожения патогенных и условно-патогенных микроорганизмов - вирусов (в т...

Гносеологический оптимизм, скептицизм, агностицизм.разновидности агностицизма Позицию Агностицизм защищает и критический реализм. Один из главных представителей этого направления...

Функциональные обязанности медсестры отделения реанимации · Медсестра отделения реанимации обязана осуществлять лечебно-профилактический и гигиенический уход за пациентами...

Определение трудоемкости работ и затрат машинного времени На основании ведомости объемов работ по объекту и норм времени ГЭСН составляется ведомость подсчёта трудоёмкости, затрат машинного времени, потребности в конструкциях, изделиях и материалах (табл...

Studopedia.info - Студопедия - 2014-2024 год . (0.012 сек.) русская версия | украинская версия