Полиморфные продукты генов, вовлеченных в регуляцию синаптической пластичности

Способность нейрональных связей изменяться как функция обучения называется синаптической пластичностью и считается механизмом формирования памяти [Kandel et al, 2000, P. 324]. Синаптическая пластичность приводит к формированию новых синаптических контактов, приводя к изменению адгезии между пре- и постсинаптическими нейронами. Молекулы клеточной адгезии включают нейрексины, нейролигины, кадгерины.

Нейрексин 1 представляет собой молекулу клеточной адгезии и является важнейшим модулятором таких нейрональных процессов как созревание и дифференцировка нейронов, а также синаптической пластичности [Zhang et al,2010, P. 1126-1133]. В связи с известной функцией нейрексина 1 в регуляции синаптической пластичности были проведены многочисленные исследования, показавшие ассоциацию мутаций сдвига рамки считывания и миссенс-мутаций в гене нейрексина 1 (NRXN1) с широким спектром нейрокогнитивных расстройств, включая аутизм, болезнь Альцгеймера, умственную отсталость и шизофрению [Jenkins et al, 2014, Mar. 14].

Нейрегулин-1 (кодируется геном NRG1, 8p12-p21) – белок, который отличается обилием изоформ (более 15) и большим спектром выполняемых функций. Изоформы белка нейрегулина-1 участвуют в клеточной дифференциации, миелинизации, пролиферации и апоптозе нейронов, а также в формировании олигодендроцитов. В частности, известна важнейшая роль нейрегулина-1 в процессах активации роста незрелых форм дендритов и аксонов, особенно на ранних стадиях онтогенеза [Алфимова и др.,2011, С. 53- 57]. Также показано участие нейрегулина-1 в синаптической пластичности и регуляции нейротрансмисии глутаматергической и ГАМК-ергической систем в первую очередь [Taylor et al, 2012, P.131-135]. Ген нейрегулина-1 (NRG1) принадлежит к семейству генов, кодирующих факторы роста нейронов [Алфимова и др.,2011, С. 53- 57], и экспрессируется в нейронах и глиальных клетках гиппокампа и дорсолатеральной префронтальной коре [Алфимова и др. 2011; Jessica et al., 2012]. Несколько других полиморфных локусов в гене NRG1 (rs35753505, rs6994992) также были ассоциированы с когнитивными процессами, включая объем рабочей памяти, семантическую вербальную беглость, поддержание длительного внимания, IQ [Yokley et al,2012, P. 70–81].

Недавние исследования свидетельствуют о роли бета-катенина в процессах обучения и памяти у животных. β-Катенин (CTNNB1) – высоко-консервативный белок, который выполняет множество функций в организме, участвуя в сигнальном пути [Tucci et al.,2014, P.1468-1482]. Последний представляет собой один из внутриклеточных сигнальных путей животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Кроме того, β-катенин представляет собой молекулу клеточной адгезии и участвует в регуляции синаптической пластичности, миграции и роста нейритов в комплексе с кадгерином – молекулой клеточной адгезии [Tucci et al.,2014, P.1468-1482]. Роль β-катенина в обучении была продемонстрирована в ряде исследований. Так, стабилизация β-катеина с помощью хлорида лития приводила к большей успешности в обучении, в то время как трудности в обучении наблюдались при инактивации β-катенина (кодируемого геном CTNNB1) в миндалевидном комплексе [Tucci et al.,2014, P.1468-1482]. Кадгерины регулируют организацию нейрональных трубок, миграцию нейронов, дифференциацию серого вещества, формирование и ремоделинг синапсов. Существуют данные, что дисфункция кадгериновой системы адгезии может изменять функциональную взаимосвязь и последовательную обработку информации в мозге человека в случае психопатологий. Полногеномные анализы ассоциаций (GWAS) продемонстрировали, что гены кадгерина 15 (CDH15) и протокадгерина 19 (PCDH19) участвуют в нарушении когнитивных функций [Redies et al, 2012, P. 130-144]. Таким образом, гены, кодирующие β-катенин (CTNNB1, 3p21) и кадгерины (CDH2, 18q11.2; CDH15, 16q24.3; PCDH19, Xq22.1), представляют особый интерес при изучении когнитивных процессов. К настоящему времени в гене CTNNB1 обнаружены четыре мутации, ассоциированные с умственной отсталостью (p.Ser425Thrfs*11, p.Arg515*, p.Gln309* и p.Gly236Argfs*35) и одна, ассоциированная с аутизмом (p.Thr551Met) [Tucci et al.,2014, P.1468-1482]. Другой группой ученых было продемонстрировано, что ингибирование нейронального кадгерина (CDH2) приводило к усилению повреждения синапсов под действием β-амилоида, накопление которого наблюдается у лиц с когнитивными нарушениями и потерей памяти (болезни Альцгеймера, в частности) [Andreyeva et al,2012, P. 2140-2154].

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) играет важную роль в процессах нейрогенеза и синаптической пластичности, является модулятором нейромедиации и вовлечен в регуляцию памяти и обучения [Hwang et al, 2006, P. 75-83]. Кроме того, этот белок участвует в разрушении кадгерин-β-катенинового комплекса и усилении мобильности клеточных везикул. Полиморфный локус Val66Met (rs6265) в гене BDNF (11p13)является функциональным: вариант гена, кодирующий метионин, ассоциирован с пониженной секрецией белка [Egan et al,2003, P. 257–269]. Множество работ связывают наличие аллеля Met с нарушением эпизодической и рабочей памяти, а также с нарушением функции гиппокампа [Egan et al,2003, P. 257–269]. Поскольку BDNF опосредует эффект повторяемого стресса на нейрогенез и выживание нейронов в гиппокампе, известно о снижении концентрации BDNF у лиц с повышенной тревожностью и депрессией [Hwang et al,2006, P. 75-83]. Литературные данные свидетельствуют о том, что экспрессия гена BDNF в ЦНС находится под сложным контролем различных внутри- и внеклеточных факторов.

Ген CNTNAP2 – трансмембранный контактин-ассоциированно-подобный белок. Чаще всего белок обнаруживается с калиевыми каналами. Быстрое проведение в миелиновых аксонах зависит от поколения специализированных внутриклеточных доменов, в которой различные наборы ионных каналов локализованы. Contactin-ассоциированный белок (CNTNAP1) является еще одним членом надсемейства нейрексина [Резюме Поляк и др., 1999]. Ген ассоциирован случаями расстройств аутистического спектра, а также со специфическими расстройством речи.

 

1.2.6. Роль гена контактин-ассоциированно-подобного белка-2 (CNTNAP2 ) в формировании тревожности, расстройств поведения и когнитивных функций

Контактин-ассоциированно-подобный белок-2 (contactin associated protein-like 2, кодируется геном CNTNAP2, 7q35) относится к семейству нейрексинов - группе трансмембранных белков, обеспечивающих взаимодействие нервных клеток, их дифференцировку в коре головного мозга и экспрессию в ионных каналах, участвуя в стабилизации аксональной проводимости и поддержании потенциалов действия [Vabnick et al., 1999].

CNTNAP2 - ген, кодирующий трансмембранный "контактин-ассоциированно-подобный белок-2" (англ. Contactin associated protein-like 2). Чаще всего белок обнаруживается в миелинизированных аксонах совместно с калиевыми каналами. Возможная роль CNTNAP2 - участие в локальной дифференциации аксона на отдельные функциональные субдомены. Ген CNTNAP2 охватывает 1,5% 7-й хромосомы человека и является одним из крупнейших в человеческом геноме. Ген CNTNAP2 ассоциирован с редкими случаями спектра [Alarcon M, et.al 2008.150–9, Arking DE et. 2008.P. 160–4, Bakkaloglu B, 2008.P.165–73], а также со специфическим расстройством речи [Sonja C. Vernes et al, 2008].

Ген CNTNAP2 расположен на длинном (Q) плече седьмой хромосомы. Цитогенетический местоположение: 7q35-Q36.

Локализация гена CNTNAP2 представлена на рис.1.1

 

Рис.1.1. Локализация гена CNTNAP2

 

Эксперименты по изучению транскриптома, проведенные на микрочипах, обнаружили экспрессию гена CNTNAP2 в лобно-височных подкорковых структурах мозга, связанных с речевыми и исполнительными функциями [Alarcon et al., 2008]. Кроме того, недавно с помощью метода функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) была показана значимость полиморфного варианта rs2710102 в гене CNTNAP2 - активация префронтальных регионов мозга наблюдалась у индивидов-носителей «рискового» аллеля в ответ на выполнение лингвистического задания [Scott-Van Zeeland et al., 2010; Whalley et al., 2011]. К настоящему времени нет работ, изучающих взаимосвязь полиморфных вариантов локуса rs2530310 с формированием когнитивных и психиатрических фенотипов, но известна работа, в которой локус rs2530310 ассоциирован с риском развития рака груди [Hu et al., 201]. Однако, необходимо отметить, что данный полиморфный локус находится в 3’-нетранслируемой области гена, что, в свою очередь, предполагает возможность его влияния на эффективность транскрипции и стабильность полученной мРНК, а также на изменение в регуляции гена CNTNAP2 специфическими микроРНК [Presutti et al., 2006].

Согласно теории универсальных генов (universalist genes hypothesis) [Kovas et al., 2007] один и тот же ген может быть вовлечен в формирование разных когнитивных способностей и успешности в обучении, а также на нарушения в этих способностях [Plomin & Kovas, 2005]. Поскольку многочисленные молекулярно-генетические исследования указывают на вовлеченность гена CNTNAP2 в развитие некоторых психических расстройств, связанных с лингвистическими трудностями, расстройством речи, задержкой речевого развития [Strauss et al., 2006; Vernes et al., 2008; Petrin et al., 2010; Poot et al., 2010; Stein et al., 2011; Whalley et al., 2011], можно предположить, что ген CNTNAP2 может участвовать в формировании когнитивных способностей и трудностей в математике. Ранее изучения вовлеченности этого гена в формировании тревожности, связанной с необходимостью выполнения математических задач, у здоровых индивидов не проводилось. В последнее время в психогенетических исследованиях все большее внимание уделяется средовым факторам, модулирующим генетический эффект в формировании определенного признака [Perroud et al., 2013], что объясняется изменениями в эпигенетической регуляции работы генов под воздействием определенных средовых факторов [Szyf et al., 2009].

Ген CNTNAP2, который ранее связывали с развитием аутизма, также играет роль в развитии распространенного расстройства речи у детей. К такому выводу пришли ученые из Оксфордского университета, отчет об исследовании которых был опубликован в New England Journal of Medicine. Так называемое специфическое расстройство развития речи и языка (specific language impairment) встречаются у 2-7% детей дошкольного возраста. При этой патологии у детей наблюдаются разнообразные трудности в освоении речи, не связанные с проблемами артикуляции, с потерей слуха, серьезными неврологическими или психиатрическими нарушениями. Главный симптом заболевания – выраженная задержка развития речи, а одним из важных диагностических критериев является неспособность ребенка повторять бессмысленные слова.

На первом этапе исследования Саймон Фишер (Simon E. Fisher) и его коллеги изучали взаимосвязь гена FOXP2, играющего роль в развитии тяжелых нарушений речи, с другими генами. Одним из таких генов оказался CNTNAP2. Затем ученые провели генетическое исследование детей из 184 семей, страдавших задержкой речевого развития. Выяснилось, что дети, несущие определенные варианты гена CNTNAP2, испытывают трудности в повторении бессмысленных слов, что является критерием специфического расстройства речи. Механизмы возникновения речевых нарушений у генетически предрасположенных детей пока не известны. Предполагается, что они обусловлены нарушением выработки белка нейрексина, в регуляции которой участвует ген CNTNAP2. Этот белок играет важную роль в развитии нервной системы плода и, вероятно, может влиять на способность к восприятию и освоению речи.

Предыдущие исследования связывали ген CNTNAP2 с развитием аутизма. Одним из проявлений этого синдрома является задержка речевого развития

[http://medportal.ru].