Введение. ?тероциклические соединения- органические соединения, содержание циклы, в состав которых наряду с углеродом входят и атомы других элементов

 

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Гетероциклические соединения - органические соединения, содержание циклы, в состав которых наряду с углеродом входят и атомы других элементов. Наиболее часто встречаются такие элементы, как азот, кислород и сера.

Этот класс соединений является одним из самых важных в практическом отношении: лекарственные препараты (хинин, морфин, акрихин, пирамидон), сельское хозяйство, производство пластмасс, ценные красители(индиго), ветеринария. Так же гетероциклы широко распространены в природе, где часто играют ключевую роль в таких процессах жизнедеятельности, как передача наследственных признаков (нуклеиновые кислоты – производные пиримидиновой и пуриновой циклических систем), фотосинтез (хлорофилл), работа ферментативного аппарата.
Именно поэтому многие научные работы посвящены методам синтеза гетероциклов, изучению их строения и химических свойств, из которых наиболее характерными являются реакции замещения.

 

Глава 1. Реакции электрофильного замещения в ароматических системах.

Реакции замещения – химические реакции, в которых одни функциональные группы, входящие в состав химического соединения, меняются на другие группы. В реакциях электрофильного замещения в качестве замещаемого атома может выступать какой-либо другой атом или группа атомов (электрофуг), а атакующей частицей является электрофил (атом или группа атомов, заряженные положительно или имеющие дефицит электронной плотности). При электрофильном замещении чаще всего замещается атом водорода [1].

Рассмотрим реакцию электрофильного замещения водорода в бензоле. Теоретически можно предположить два альтернативных механизма. Первый - одностадийное бимолекулярное замещение типа S_E2, в котором атака электрофила происходит синхронно с разрывом связи С-Н, то есть ароматический секстет π-электронов бензола в ходе реакции сохраняется [2]. Но предпочтение отдают второму механизму - S_EAr, идущему следующим образом:

Рис.1.

 

Это двухстадийный процесс присоединения – отщепления в промежуточным образованием аренониевого иона, называемого σ-комплексом [2] (2а-b), который является очень реакционноспособным, легко стабилизируется, отщепляя протон. В этом случае π-система бензола нарушается и положительный заряд распределяется по пяти атомам углерода с участием π-орбиталей (Рис.1).

1.1. Пиридин.

Подобно бензолу, молекула пиридина представляет собой плоскую циклическую систему, но слегка искаженную за счет меньше длины связи C-N. Состоит из шести sp²-гибридизованных атомов, каждый из которых имеет одну р-орбиталь, перпендикулярную плоскости молекулы, отличие от бензола в том, что у атома азота есть неподеленная пара в плоскости молекулы, что делает атом азота весьма активным центром для электрофильной атаки. Как и бензол, пиридин можно представить в виде структур Кекуле (Рис.2).

Рис.2

Большая электроотрицательность атома азота приводит к смещению электронной плотности в цикле (Рис.3), поэтому ароматические гетероциклы подобного типа относят к π-дефицитным, то есть реакции электрофильное замещение по атомам углерода не характерны для них.

Рис.3

Таким образом, пиридин сочетает свойства активного N-нуклеофила и существенно дезактивированного C-нуклеофила:

Электрофильная атака по атомам углерода протекает довольно трудно, но приводит к образованию устойчивых продуктов замещения, термодинамически предпочтительных. При этом электрофильная атака происходит преимущественно в β- положение. Из описания σ-комплексов (Рис.15), отвечающим различным направлениям реакции, видно, что для замещения в β-положение ситуация несколько более благоприятна, чем для замещения в α- и γ-положения, так как отсутствует резонансная структура с локализацией положительного заряда на атоме азота (Рис.4).

Рис.4

Нитрование пиридина проходит с большим трудом, в очень жестких условиях удается получить 3-нитропиридин с небольшим выходом. Но при введение в кольцо активирующих заместителей, реакционная способность в реакциях электрофильного замещения значительно возрастает (Рис.5 и 6).

Рис.5

Рис.6

Такой процесс, как сульфирование пиридина, в конц. серной кислоте при 220^о приводит к значительному выходу продукта лишь в присутствии сульфата ртути (Рис.7) [5].

Рис.7

1.2. Пиримидин.

Строение пиримидина подобно строению пиридина: плоская искаженная циклическая система из шести sp²-гибридизованных атомов, каждый из которых предоставляет одну р-орбиталь для созданию ароматической системы. Отличие в том, что в пиримидине уже два атома азота, а значит и две неподеленные пары в плоскости молекулы (Рис.8).

Рис.8

Пиримидин так же, как и пиридин, проявляет свойства основания, но в меньшей степени из-за того, что второй атом азота дестабилизирует образующийся катион.
Наличие двух атом азота настолько снижает реакционную способность пиридина в реакциях электрофильного замещения, что в них вступаю только его производные. При попытке теоретически предсказать поведение атомов углерода в пиримидине можно сделать предположение, что для атомов углерода в положениях 2,4 и 6 пониженная электронная плотность, наблюдаемая нами при рассмотрении резонансных структур, будет способствовать нуклеофильной атаке, в то время как положение 5 будет более восприимчиво к электрофилам. В связи с этим пиримидин можно сравнить с нитробензолом. На опыте данные рассуждения можно подтвердить только реакциями электрофильного замещения в производных пиримидина, в которых заместителями являются донорами электронов, которые, действительно, проходят с замещением в положение 5 (Рис.9) [7].

Рис.9

 

1.3. Пятичленные циклы с одни гетероатомом.

К ароматическим системам пятичленны гетероциклы можно отнести в том случае, если они имеют единый цикл р-орбиталей из шести электронов. Группа подобных циклов насчитывает гораздо больше представителей, чем, например, группа шестичленных, так как один атом цикла должен быть двухвалентным, и поэтому большее число гетероатомов может быт включено в такой цикл. Наиболее яркими представителями являются пиррол, фуран и тиофен, на них и остановимся более подробно. По формальным признакам эти соединения относятся к ароматическим, так как они представляют собой сопряженные циклические системы, в состав которых входит 6 электронов – 4 электрона диеновой системы – и пара электронов гетероатома. Цикл является практически плоским, из чего следует, что состояние гибридизации гетероатома близко к sp2. Ниже представлены резонансные структуры, иллюстрирующие делокализацию электронов гетероатома по гетероциклическому кольцу на примере пиррола. Рис.10

Приведенные резонансные структуры показывают, что гетероатом (в данном случае атом азота) в результате мезомерного взаимодействия с диеновой π-системой передает электронную плотность в кольцо, вследствие чего на атомах углерода в составе гетероцикла возникает некоторый отрицательный заряд, а на атоме азота, соответственно, положительный заряд. Атом азота, разумеется, кроме положительного мезомерного эффекта проявляет и отрицательный индуктивный эффект. Однако его проявление в свойствах рассматриваемых соединений менее выражено, в связи с чем пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом относят к π-избыточным ароматическим гетероциклическим соединениям. Резонанс приводит к некоторой выравнен- ности длин связей в составе гетероцикла, что также говорит об определенной ароматичности системы.

Отличительной чертой рассматриваемых гетероциклических систем является то обстоятельство, что они, в отличие, например, от бензола, могут быть представлены только одной, преобладающей резонансной структурой, в которой нет разделения заряда. Это находится в соответствии с экспериментально полученными величинами теплот сгорания этих соединений, свидетельствующими о меньшей ароматичности, то есть менее эффективной делокализации кратных связей в этих соединениях по сравнению с бензолом. Электронная плотность несомненно направлена от атомов углерода к более электроотрицательному атому азота, о чем свидетельствует рассчитанное π-электронное распределение (Рис.11).

Рис.11

Кроме того, учитывая, что электроотрицательность гетероатома возрастает в следующей последовательности сера < азота < кислорода, можно сказать, что в этой же последовательности уменьшается способность гетероатома отдавать свою неподеленную пару электронов, а, следовательно, и ароматичность гетероциклов.

Электрофильное замещение для фурана, пиррола и тиофена протекает преимущественно в положение 2 (α-положение), поскольку возникающий при этом σ-комплекс обладает более низкой энергией вследствие более эффективной резонансной стабилизации, чем σ-комплекс, образующийся в результате электрофильной атаки по положению 3 (β-положению).

Рис.12

Сульфирование тиофена происходит при действии 95% H2SО4 при ком- натной температуре с образованием тиофен-2-сульфокислоты. Для сульфирования пиррола и фурана нельзя использовать серную кислоту, однако, соответствующие 2- сульфокислоты могут быть получены при взаимодействии с пиридинсульфотриоксидом – комплексом пиридина с SO3. Заметим, что бензол не сульфируется при действии этого реагента, однако тиофен может быть им просульфирован. При обработке пиррола, фурана и тиофена нитрующей смесью происходит осмоление. Для того чтобы успешно провести нитрование, в качестве реагента используют ацетилнитрат – смешанный ангидрид уксусной и азотной кислоты.

Рис.13

Ацетилнитрат готовят взаимодействием уксусного ангидрида с безводной азотной кислотой. При обработке этим реагентом тиофена и пиррола с высоким выходом образуются 2-нитропроизводные, в случае же фурана реакция завершается образованием продукта сопряженного присоединения – 5- ацетокси-2-нитро-2,5-дигидрофурана, который превращается в 2-нитрофуран при взаимодействии с пиридином.

Бромпроизводные фурана не удается получить прямым бромированием вследствие того, что реакция идет очень энергично и выделяющийся бромистый водород разрушает гетероцикл. При проведении реакции бромирования в метаноле при низкой температуре с хорошим выходом образуется 2,5- диметокси-2,5-дигидрофуран. Монобромирование фурана по положению 2 осуществляют диоксандибромидом – комплексом диоксана с бромом при 0°С. Механизм этой реакции не установили.

Пиррол бромируется также очень легко. Реакцию трудно остановить на стадиях замещения 1-3 атомов водорода и единственный продукт, который может быть при этом получен – тетрабромпиррол. Бромирование и хлорирование тиофена также происходит очень быстро и с приемлемым выходом может быть выделен только 2,5-дибромтиофен. Тиофен не реагирует с йодом, однако, 2-йодтиофен образуется, если взаимодействие осуществлять в присутствии окиси ртути или разбавленной азотной кислоты.

Рис.14

Алкилирование фурана и пиррола по Фриделю-Крафтсу невозможно, поскольку кислоты Льюиса, подобно протонным кислотам, разрушают гетероцикл, вызывая осмоление реакционной смеси [3]. Не удается провести алкилирование и тиофена, хотя он и устойчив к действию кислот Льюиса. Ацильные же производные этих гетероциклов могут быть получены, однако, в условиях более мягких, чем используют при ацилирования производных бензола. Так, 2-ацетилфуран образуется при взаимодействии фурана с уксусным ангидридом в присутствии такой относительно слабой кислоты Льюиса как ВF3. Реакцию проводят таким образом, чтобы время контакта фурана с катализатором было минимальным. Образующийся 2-ацетилфуран более устойчив по отношению как к кислотам Льюиса, так и к протонным кислотам. Пиррол реагирует с уксусным ангидридом без катализатора с образованием 2- ацетилпиррола. Ацилирование тиофена проводят в условиях, близких к условиям ацилирования активных аренов, – хлорангидридами карбоновых кислот в присутствие SnCl4 [5].

Рис.15

 

1.3.1. Пирролы.

Важной особенностью пиррола, выделяющей его из рассматриваемого ряда гетероциклов, является то, что он является сравнительно сильной кислотой по связи N-H и при действии магний- или литийорганических соединений образует соли. Взаимодействие этих солей с алкилгалогенидами происходит довольно сложно: как правило, образуется смесь продуктов алкилирования по атому азота и атомом углерода в положениях 2- и 3- кольца, соотношение которых зависит от многих факторов. Отметим только, что при пониженной температуре реакция преимущественно идет по атому азота, а при нагревании – преимущественно по положению 2. Реакция металлированных производных пиррола с хлорангидридами карбоновых кислот обычно приводит к 2-ацилзамещенным производным пиррола.

Рис.16

· Галогенирование. Галогенирование пиррола происходит настолько быстро, что этот процесс невозможно остановить, за исключением очень неустойчивого α-хлорпиррола (Рис.17)

Рис.17

 

1.3.2. Фураны.

Особенности фурана в реакциях электрофильного замещения:

· Замещение по α-положению преобладает над β-, но с гораздо большей селективностью (Рис.18).

Рис.18

X=NH, то соотношение продуктов α- и β- будет 6:1;
X=O, то соотношение продуктов α- и β- будет 6000:1.

· Менее реакционноспособен в отношении электрофилов, чем пиррол, но все так же более активен, чем бензол [4].

1.3.3. Тиофены.

По отношению к электрофилам тиофен представляет меньшую реакционную способность, чем фуран, и гораздо меньшую, чем пиррол, но значительно более активен, чем бензол. Из-за своей повышенной ароматичности скорее вступает в реакции замещения и не подвержен столь быстрому раскрытию цикла под действием кислот, как фуран. Интереса заслуживают реакции галогенирования (Рис.19).

Рис.19

1.4. Имидазолы.

Имидазолы – пятичленные гетероциклические соединения с двумя гетероатомами, один из которых аналогичен гетероатому пиррола, а второй иминного типа, как в пиридине, то есть он связан двойной связью, имеет неподеленную пару электронов, которая расположена на орбитали, находящейся в плоскости гетероцикла и поэтому не участвующей в сопряжении. Таким образом, они являются, во-первых, ароматическими соединениями, во-вторых, основаниями, протонирующимися по неподеленной паре электронов. По реакционной способности в реакциях электрофильного замещения имидазолы уступают пятичленных циклам с одним гетероатомом вследствие того, что в составе их цикла присутствует гетероатом, не предоставляющий свою неподеленную пару в общую систему. Таким образом, его электронное влияние на реакционную способность определяется индуктивным эффектом и отрицательным эффектом сопряжения, уменьшающими электронную плотность в гетероцикле и, следовательно, снижающими реакционную способность по отношению к электрофилам.

С сильными протонированными кислотами имидазолы образуют прочные кристаллические соли путем протонирования азометинового N₃-атома в образованием симметричного имидазолий-катиона (Рис.20):

Рис.20

Так в реакциях электрофильного замещения атаке подвергается не только нейтральная молекула, но и катион имидазолия. Если реакцию проводят в сильнокислых средах, то электрофильного замещения не происходит, так как катион дезактивирован к подобным атакам. Вследствие этого галоидирование азолов в отсутствие сильных кислот происходит значительно легче, чем нитрование или сульфирование, с преимущественной активацией положения 4 и 5 [6].

Заключение.

Таким образом, реакционная способность в реакциях электрофильного замещения изменяется в последовательности: фуран > пиррол > тиофен > имидазол > бензол > пиридин > пиримидин. Повышенная реакционная способность первых четырех соединений по сравнению с бензолом связана с положительным мезомерным эффектом гетероатома (ов), который, с одной стороны, приводит к появлению частичного отрицательного заряда на атомах углерода в составе гетероцикла, обуславливающего большее сродство к электрофилу, а с другой стороны, приводит к более эффективной стабилизации катионного интермедиата этой реакции – σ- комплекса и, следовательно, к снижению энергии переходного состояния реакции. Поскольку пиррол и фуран неустойчивы в кислых средах, реакции электрофильного замещения для них проводят в существенно более мягких условиях, чем обычно используются для бензола. Тиофен более устойчив в кислой среде, и для его превращений могут быть использованы реагенты, являющиеся сильными кислотами. Электрофильное замещение для фурана, пиррола и тиофена протекает преимущественно в положение α-положение, поскольку возникающий при этом σ-комплекс обладает более низкой энергией вследствие более эффективной резонансной стабилизации, чем σ-комплекс, образующийся в результате электрофильной атаки по положению β-положению [5]. За счет локализации отрицательного заряда в пиридине на атоме азота и распределению положительного заряда на атомах углерода, пиридин относят к электронодефицитным соединениям, а значит для него менее характерны реакции электрофильного замещения, нежели для бензола. Введение второго атома азота еще больше снижает реакционную способность в данных реакциях.

Глава 2. Практическая часть.

Стадия 1. Получение диамида малоновой кислоты

EtO₂C-CH₂-CO₂Et +2NH₃ = H₂NOC-CH₂-CONH₂

В плоскодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают раствор 25%-ого водного аммиака (100 мл) и при перемешивании добавляли по каплям диэтилмалонат (38 мл) за пол часа при комнатной температуре. Смесь перемешивали два часа и оставили на 4 дня в холодильнике. Затем осадок отфильтровани, промыли этанолом (2 раза по 40 мл) и сушили на воздухе.

Стадия 2. Получение 6-гидроксипиримидин -4(3H)-она.

В круглодонной колбе объемом 500 мл, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, приготовили раствор метилата натрия растворением металлического натрия (7,5 г) в метаноле (120 мл). В полученный раствор внесли малонодиамид (12,5 г) и формамид (8 мл), медленно нагревали реакционную смесь до кипения (наблюдали выпадение белого осадка) и кипятили 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отогнали нароторном испарителе, в колбу добавили 100 мл воды, перемешали до растворения и подкисляли концентрированной соляной кислотой до pH≈4. Смесь выдержали на бане со льдом в течении часа, выпавшие кристаллы отфильтровали, промыли ледяной водой (50 мл) и сушили на воздухе.

 

Стадия 3. Получение 4,6-дихлорпиримидина.

В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, внесли 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-он, хлорокись фосфора и N,N-диметиланилин (3 мл). Смесь нагревали до кипения и умеренно кипятили в течении 2,5 часов. После остывания реакционной смеси избыток хлорокиси удалили при пониженном давлении, осадок вылили в мелко колотый лед (100 мл), тщательно растерли и перемешивали в течении полу часа. Образовавшиеся кристаллы отфильтровали, тщательно промыли водой и сушили на воздухе, из промывных вод экстрагировали метиленом хлористым. На след. день определили наличие продукта в экстракте методом ТСХ, растворили кристаллы в хлористом метилене, соединили с экстрактом. Для очистки от большого количества примесей пропустили через слой силикагеля. Растворитель отогнали на роторном испарителе, оставили сушиться на воздухе.

 

 

Список литературы:

1. П. Сайкс. Механизмы реакций в органической химии. «Химия», Москва, 1991.

2. О. А. Реутов, А. Л. Курц, К. П. Бутин. Органическая химия. БИНОМ, лаборатория знаний, Москва, 2004.

3. Т. Джилкрист. Химия гетероциклических соединений. «Мир», Москва, 1996.

4. Дж. Джоуль, Г. Смит. Основы химии гетероциклических соединений. «Мир», Москва, 1975.

5. Д. В. Крыльский, А. И. Сливкин. Гетероциклические лекарственные вещества. Воронеж, 2007.

6. Дж. Джоуль, К. Милс. Химия гетероциклических соединений. «Мир», Москва, 2004.

7. Г. Кеннер, А. Тодд. Пиримидин и его производные. Издательство иностранной литературы, Москва, 1960.