Механизмы защиты генома от мутаций

Подавляющее большинство мутационных изменений генома нежелательно и сопровождается развитием различных патологических состояний мутантной особи или отдельной соматической клетки. Жестко действующий естественный отбор, в частности, через систему иммунного надзора элиминирует мутантные соматические клетки, опасные для существования многоклеточного организма, например, предотвращая иногда развитие онкологических или аутоиммунных заболеваний. Генетическая информация любого организма защищена от мутационных повреждений, что делает мутации в жизненно важных локусах генома очень редкими.

Защита осуществляется на нескольких уровнях. Прежде всего, организм старается не допустить попадания химических мутагенов в жизненно важные локусы своего генома. Это достигается двумя путями. Во-первых, избыточные последовательности нуклеотидов ДНК, экранируя кодирующие последовательности нуклеотидов в геноме эукариот, принимают удар большей части химических мутагенов на себя. Те же цели могут быть достигнуты за счет особой пространственной организации ДНК в конкретных участках генома. Во-вторых, в клетках имеются многочисленные высоко- и низкомолекулярные ловушки мутагенов, важнейшими из которых являются: маннит, энкефалины, индолы, желчные кислоты и их производные, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, тирозин, серотонин, а также ряд других соединений экзогенного и эндогенного происхождения.

К сожалению, обе системы защиты не обладают 100%-й эффективностью. То же можно сказать и о точности функционирования ферментных систем, осуществляющих воспроизведение генетической информации. Поэтому нарушения первичной структуры ДНК неизбежны, но большинство первичных повреждений не превращается в мутации благодаря функционированию систем репарации ДНК.

99. Геномный импринтинг — эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости оттого, от какого родителя поступил аллель гена. Это ненаследуемый процесс, который не подчиняется наследованию по Менделю. Импринтинг генов вызывает экспрессию аллелей гена полученных от матери в случае генов H19 или CDKN1C и от отца в случае гена IGF2. Импринтинг некоторых генов в составе генома показан для насекомых, млекопитающих и цветковых растений.

Импринтинг генов осуществляется с помощью процесса метилирования ДНК. Если по каким-то причинам импринтинг не сработает, это может привести к появлению генетических нарушений (например Синдром Прадера-Вилли).^[13]

Однородительская дисомия, то есть наследование обеих копий целой хромосомы или ее части от одного родителя (при отсутствии соответствующего генетического материала от другого родителя), является исключением из менделевских принципов наследования. Она встречается редко и вызывает, например, синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана.

Роль дисомии в патологии во многом усугубляется геномным импринтингом, который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и отцовской копий гена.

Возможный механизм дисомии - элиминация лишней хромосомы у плода с трисомией на ранних стадиях эмбриогенеза. Болезнь проявляется в том случае, если элиминируется лишняя хромосома, происходящая из нормальной гаметы.

Однородительская дисомия была описана при муковисцидозе, когда оба мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия имитирует аутосомно-рецессивное наследование.

У 20-30% больных с синдромом Прадера-Вилли, имеющих по данным цитогенетического исследования нормальный кариотип, с помощью молекулярно-биологических методов обнаруживается дисомия материнской 15-й хромосомы. Отцовская 15-я хромосома у таких больных отсутствует.

Предполагают, что однородительская дисомия является причиной внутриутробной задержки развития, умственной отсталости и микроцефалии. Эти предположения пока не подтверждены молекулярно-биологическими исследованиями.

 

100. ЭКСПАНСИЯ ТРИНУКЛЕОТИДНЫХ ФРАГМЕНТОВ - патологическое состояние: вариант генетической мутации, характеризующийся появлением в ДНК "бессмысленных" повторов тринуклеотидов, которые могут приводить к дезорганизации функционирования ДНК или синтезу патологического белка, накапливающегося в клетках, что приводит к гибели клетки. Лежит в основе ряда заболеваний (болезни Гентингтона, болезни Кеннеди, спиноцеребеллярных дегенерации и т.д.), тяжесть которых зависит от числа повторов тринуклеотидов. Общая особенность этой группы заболеваний - более раннее начало и нарастание тяжести их клинических проявлений из поколения в поколение, что обычно отражает увеличение числа тринуклеотидных повторов (феномен антиципации).

В последнее время выделяется еще один тип наследования - митохондриальный. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям.

 

103. Биологи́ческие ри́тмы — (биоритмы, Б.р.) периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов и явлений. Они свойственны живой материи на всех уровнях ее организации — от молекулярных и субклеточных до биосферы. Являются фундаментальным процессом в живой природе. Одни биологические ритмы относительно самостоятельны (например, частота сокращений сердца, дыхания), другие связаны с приспособлением организмов к геофизическим циклам - суточным (например, колебания интенсивности деления клеток, обмена веществ, двигательной активности животных), приливным (например, открывание и закрывание раковин у морских моллюсков, связанные с уровнем морских приливов), годичным (изменение численности и активности животных, роста и развития растений и др.)

Биоритмология является одним из направлений сформировавшегося в 60-е гг. раздела биологии — хронобиологии. На стыке биоритмологии и клинической медицины находится так называемая хрономедицина, изучающая взаимосвязи Б. р. с течением различных заболеваний, разрабатывающая схемы лечения и профилактики болезней с учетом Б. р. и исследующая другие медицинские аспекты Б. р. и их нарушений.

Биоритмы подразделяются на физиологические и экологические. Физиологические ритмы, как правило, имеют периоды от долей секунды до нескольких минут. Это, например, ритмы давления, биения сердца и артериального давления. Экологические ритмы по длительности совпадают с каким-либо естественным ритмом окружающей среды.

Б. р. описаны на всех уровнях, начиная от простейших биологических реакций в клетке и кончая сложными поведенческими реакциями. Таким образом, живой организм является совокупностью многочисленных ритмов с разными характеристиками. По последним научным данным в организме человека выявлено около 300 суточных ритмов.

Адаптация организмов к окружающей среде в процессе эволюционного развития шла в направлении как совершенствования их структурной организации, так и согласования во времени и пространстве деятельности различных функциональных систем. Исключительная стабильность периодичности изменения освещенности, температуры, влажности, геомагнитного поля и других параметров окружающей среды, обусловленных движением Земли и Луны вокруг Солнца, позволила живым системам в процессе эволюции выработать стабильные и устойчивые к внешним воздействиям временные программы, проявлением которых служат Б. р. Такие ритмы, обозначаемые иногда как экологические, или адаптивные (например: суточные, приливные, лунные и годовые), закреплены в генетической структуре. В искусственных условиях, когда организм лишен информации о внешних природных изменениях (например, при непрерывном освещении или темноте, в помещении с поддерживаемыми на одном уровне влажностью, давлением и т.п.) периоды таких ритмов отклоняются от периодов соответствующих ритмов окружающей среды, проявляя тем самым свой собственный период.

 

104. Хронобиология — область науки, которая исследует периодические (циклические) феномены, протекающие у живых организмов во времени, и их адаптацию к солнечным и лунным ритмам^[1]. Эти циклы именуют биологические ритмы (БР).

Хронобиологические исследования включают, но не ограничиваются ими, работы в области сравнительной анатомии, физиологии, генетики, молекулярной биологии и биологии поведения организмов^[1]. Другие аспекты включают исследование развития, воспроизведения, экологии и эволюции видов.