АНЕМИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯМатериалы представлены из учебного пособия РУДН Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с. Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону. Анемия является обычным проявлением злокачественных новообразований. Результаты многих исследований показали, что уже на момент первичного диагноза анемия отмечается у 35% больных, а на фоне проведения противоопухолевого лечения ее частота увеличивается до 50%. Даже после эффективного противоопухолевого лечения (в случае достижения ремиссии) анемия наблюдалась у 30% пациентов. Причин такой высокой частоты анемии у онкологических больных несколько. Часть из них наблюдается и в общей популяции больных с АХБ (дефицит железа, витаминов, почечная недостаточность, нарушение выработки эндогенного ЭПО и т.д.). Однако некоторые из причин являются «специфичными» для АЗН – это кровотечение из опухоли, опухолевое поражение костного мозга или его вторичный фиброз, миело- и нефротоксичность противоопухолевого лечения.
Отмечена неадекватная выработка эритропоэтина при АЗН в связи повреждением почек химиотерапией, специфической ингибицией РНК при лечении рядом химиотерапевтических агентов.
Рисунок. Зависимость между концентрацией Нb (г/л) и уровнем сывороточного ЭПО (МЕ/л) (логарифмическая шкала) у больных АЗН. Причиной анемии при опухолевом процессе является также гиперпродукция гепцидина - «отрицательного» регулятора метаболизма железа. Увеличение значений гепцидина является адаптационным фактором организма, и предотвращает доступ железа к клеткам опухоли. В большинстве случаев АЗН – гипорегенераторная анемия с низким числом ретикулоцитов, с величинами гемоглобина от 80 до 100 г/л, средним объемом эритроцитов и средней концентрацией клеточного гемоглобина в пределах нормы. В отличие от типичных АЗН, при ряде гематологических заболеваний, таких как миелодиспластический синдром, апластическая анемия и остеомиелофиброз, где характер анемии часто соответствует по своим признакам АХБ, то есть имеет нормохромный, нормоцитарный и гопорегенераторный характер, иногда определяется высокий уровень эндогенного ЭПО, нехарактерный для онкологических. Наличие анемии в дебюте заболевания обуславливает более злокачественное течение опухолевого процесса, так как гипоксия способствует ангиогенезу за счет различных факторов роста. При снижении концентрации в тканях кислорода наблюдается активация фактора роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста тромбоцитов В, трансформирующего фактора роста β, инсулиноподобного фактора роста 2 и эпидермального фактора роста, в то время как ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, эндостатин и другие) снижают свою активность. При анемиях наблюдается увеличение экспрессии фактора индуцируемого гипоксией (HIF-1), который является транскрипционным фактором более 30 генов, в том числе регулятором выработки ЭПО, основным регулятором гомеостаза кислорода, адаптационным фактором для поддержания жизнедеятельности клеток в состоянии гипоксии прогрессирования и агрессивности опухоли. При анемиях повышается вероятность метастазирования опухоли посредством деактивации молекул адгезии, а при снижении концентрации кислорода в тканях происходит отбор клонов опухоли с агрессивным фенотипом, которые неадекватно реагируют на гипоксический стресс, способствуя местному и отдаленному распространению метастазов. Принципы применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина Анемические жалобы наиболее часто развиваются у больных с АЗН при уровне гемоглобина ниже 80 г/л, однакопоказанием к терапии рч-ЭПО нужно считать анемию < 100 г/л, необходимо обязательно исключить другие причины анемий. В группе с рч-ЭПО отмечено уменьшение частоты гемотрансфузий. На фоне проводимой терапии рч-ЭПО у больных отмечен значимый подъем гемоглобина через 2 недели, который сохранялся высоким в течение всего срока лечения. Пациенты, у которых рч-ЭПО терапия нормализовала или существенно повышала уровень гемоглобина, имели значительно лучшую выживаемость по сравнению с пациентами, которые не реагировали на рч-ЭПО. На фоне проведения терапии препаратами рч-ЭПО отмечен достоверный рост эффективности химиолучевой терапии. Также применение рч-ЭПО на фоне химиолучевой терапии влияет на снижение частоты рецидивов и улучшает частоту безрецидивной выживаемости. Поэтому, целью лечения с помощью рч-ЭПО должно оставаться сохранение уровня гемоглобина в пределах 120 г/л, необходимо применять рч-ЭПО в соответствии с положениями Европейской организации по исследованиям и лечению рака (EORTC): - основная цель применения – снижение необходимости в трансфузиях и улучшение качества жизни больных онкологическими заболеваниями; - до начала терапии с помощью рч-ЭПО необходимо уточнить и скорректировать дополнительные причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз); - показаниями к терапии рч-ЭПО является уровень гемоглобина 90 –110 г/л; - для пациентов с уровнем гемоглобина ниже 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в трансфузии и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО в соответствии с отдельными факторами; - онкологическим пациентам, получающим химиотерапию или радиотерапию, следует начинать применение рч-ЭПО при уровне гемоглобина 90 – 110 г/л; - при назначении рч-ЭПО больным с уровнем гемоглобина 110 – 119 г/л необходимо учитывать уровень гемоглобина доначала терапии и интенсивность и продолжительность химиотерапии или другого запланированного лечения; - целью лечения рч-ЭПО является достижение уровня гемоглобина 120 г/л, дальнейшее лечение следует индивидуализировать с использованием увеличенного интервала или титрования до самой минимальной дозы; - отсутствуют данные о том, что применение оральных препаратов железа повышает ответ на эритропоэтические белки, лучший ответ наблюдается при использовании внутривенных препаратов, однако внутривенные препараты железа следует применять у пациентов с абсолютной или функциональной нехваткой железа; - применение рч-ЭПО для лечения анемии у онкологических больных приводит к 1,6-кратному повышению риска тромбоэмболических осложнений. Диагноз рака повышает риск развития тромбоэмболических осложнений. Учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений Американским обществом клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology,ASCO) в 2007 году сформулированы рекомендации по профилактике возможный осложнений: - профилактика в группе больных, получающих оперативное лечение – противотромботическая терапия низкими дозами НФГ (нефракционированные гепарины) или НМГ (низкомолекулярные гепарины), которые следует применять перед или сразу после оперативного вмешательства в течение 7 – 10 дней, на операциях в тазовом регионе – показано продление до 3 – 4 недель; - профилактика в группе госпитализированных больных – антикоагулянтная терапия при отсутствии кровотечения или противопоказаний; - в группе больных, получающих системную химиотерапию, рутинная профилактика не показана, она необходима при использовании сочетанной терапии талидомидом, леналидомидом или дексаметазоном – НМГ или низкие дозы варфарина (МНО 1,5); - лечение и профилактика тромбоэмболических осложнений – НМГ или непрямые антикоагулянты (МНО 2,0 – 3,0). В связи с описанными положениями и повышенным риском тромбоэмболических осложнений, особенно у онкогинекологических больных с заболеваниями и риском хирургических осложнений с преимущественной локализацией в тазовом регионе, необходимо рекомендовать их использование у всех онкологических больных, получающих терапию рч-ЭПО. В большинстве случаев на фоне применения рч-ЭПО одновременно с повышением гематокрита снижается концентрация ферритина в сыворотке крови. Поэтому всем больным с концентрацией ФС менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется пероральный прием препаратов Fe в дозе 200 – 300 мг/сут. При наличии абсолютного дефицита железа, доказанного концентрацией ферритина менее 30 г/л и насыщением трансферрина менее 20% необходимо назначать не пероральные, а внутривенные препараты железа в дозе 100 мг в/в капельно через день. Дозу железа корригируют в зависимости от концентрации ФС. Если она стойко сохраняется ниже 100 мкг/мл или есть другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует увеличить до 5 – 10 мг/сут. И проводить терапию до купирования признаков дефицита железа. У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, а также имеющих указания на временный дефицит железа, пероральную терапию препаратами железа в дозе 300 мг/сут следует начинать одновременно с терапией эритропоэтином и продолжать до нормализации показателей ФС. Если, несмотря на пероральную заместительную терапию препаратами железа, развиваются признаки абсолютной недостаточности железа (концентрация ферритина менее 30 мкг/л инасыщение трансферрина менее 20%), необходимо рассмотреть вопрос о дополнительном в/в введении препаратов железа. Трансфузионная терапия у онкологических больных Трансфузии эритроцитарной массы показаны при анемиях, сопровождающих депрессии эритропоэза (острые и хронические лейкозы, апластический синдром, миеломная болезнь и др.). Поскольку адаптация и снижение числа эритроцитов и гемоглобинав крови широко варьирует у разных больных (лица пожилого возраста хуже переносят анемический синдром, молодые, особенно женщины, – лучше), а переливание эритроцитов относится к небезразличной операции, при назначении трансфузий наряду со степенью анемизации следует ориентироваться не только напоказатели красной крови (число эритроцитов, гемоглобин, гематокрит), а на появление циркуляторных нарушений, как на важнейший критерий, делающий показанным переливание эритроцитарной массы. По рекомендациям ВОЗ появление одышки, сердцебиения на фоне бледности кожи и слизистых является серьезным основанием для переливания. При хронических кровопотерях и недостаточности кроветворения в большинстве случаевлишь падение гемоглобина ниже 80 г/л, гематокрита - ниже 25% является основанием к трансфузии эритроцитов, но всегда строго индивидуально (инструкция по переливанию крови и её компонентов, Минздрав СССР, 1986). Обоснованные трансфузии эритроцитарной массы можно проводить при тяжелой анемии, критериями которых является концентрация гемоглобина, которая различается по разным классификациям. Классификация анемий по степени тяжести
Критерии АЗН 1. Лабораторные критерии АЗН: - Hb < 120 г/л; - гипо-нормохромный характер анемии: МСН ≤ 32 пг, МСV ≤ 100 фл, ЦП ≤ 1,0; - повышение ФС > 30 мкг/л, НТЖ > 20%; - неадекватно низкая продукция ЭПО степени тяжести анемии: О/П log ЭПО < 0,9 (рис. 42); - увеличение гепцидина выше референсных значений. 2. Причины развития АЗН: Наличие злокачественной опухоли. Подход к лечению лечению анемий при злокачественных заболеваниях Для лечения анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы необходимо: 1. До начала терапии необходимо уточнить и скорректировать дополнительные причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз). 2. При наличии анемии, отсутствии других причин её развития и противопоказаний использовать препараты рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа в стандартных дозах. - Использование рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа показано всем больным, при проведении противоопухолевого лечения с концентрацией Нb 90 – 110 г/л с обязательной оценкой интенсивности и продолжительности предстоящей химиотерапии или другого запланированного лечения. Терапию необходимо проводить до нормализации уровня Нb. - Целевая концентрация Нb = 120 г/л. - Для пациентов с уровнем гемоглобина 70 – 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в гемотрансфузии и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО. 1. Гемотрансфузионная терапия показана онкогинекологическим больным при концентрации Нb менее 70 – 90 г/л и наличии «анемических жалоб». Протокол лечения АЗН Показания к включению в протокол – присутствие всех параметров 1 – 3: 1. Нb < 110 г/л; 2. наличие злокачественной опухоли женской репродуктивной системы; 3. наличие слабости, головокружения или одышки. Противопоказания к включению в протокол: 1. другие причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз); 2. неконтролируемая артериальная гипертензия; 3. предшествующие нарушения мозгового и / или коронарного кровообращения, тромбозы. Терапевтический режим: 1. Использовать стандартные дозы эритропоэтина альфа (10000 МЕ 3 раза в неделю или 30000 – 40000 МЕ 1 раз в неделю подкожно на фоне и после ПХТ); 2. Проводить на фоне приема пероральных препаратов железа (100 мг железа II) 2 раза в день (при ФС = 30 – 100 мкг/л и НТЖ > 20%) и в/в препаратов железа через день (при ФС < 30 мкг/л и НТЖ < 20%), не использовать препараты железа при (при ФС > 100 мкг/л и НТЖ > 20%). 3. Контроль эритроцитарных показателей 1 раз в неделю, ФС раз в месяц. 4. Проводить 4 – 6 недель на фоне лечения и сразу после его окончания с последующей оценкой эффективности лечения и коррекцией дозы. 5. Целевая концентрация Нb = 120 г/л. Оценка эффективности лечения анемий при злокачественных заболеваниях Эффективность лечения анемии оценивать через 6 - 8 недель по следующим параметрам: 1. прирост Hb за время лечения (> 10 г/л через 4 недели); 2. улучшение субъективного состояния больных до и после лечения;
3. количество гемотрансфузий в течение 6 – 8 недель после начала наблюдения.
|
