Хронический миелолейкоз у детей

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — опухоль кроветворной тка­ни, морфологический субстрат которой составляют дифференцирую­щиеся и зрелые гранулоциты (лейкоциты).

Хронический миелолейкоз у детей встречается очень редко и составляет 1—5% случаев всех лейкозов у детей. Среднегодичная за­болеваемость составляет 0,12 на 100 000 детского населения, в то время как у взрослых этот показатель равен 1,2.

В 1960 г. Nowell Р. С. и Hangerfbrd впервые выявили специфи­ческий хромосомный маркер для хронического миелолейкоза — делецию приблизительно половины длинного плеча 22-й пары, кото­рый транслацирован на длинное плечо хромосомы 9-t (9; 22). Изме­ненная хромосома была названа филадельфийской (Ph) в честь го­рода в США, где она была впервые найдена. Положительная Ph-хромосома обнаруживается у 85—95% взрослых пациентов в клетках периферической крови и костного мозга.

По современным представлениям, ХМЛ возникает в результате соматической мутации в стволовой гемопоэтической клетке, приво­дящей к образованию хромосомного маркера — Ph-хромосомы и гена dcr-adi, продуцирующего белок р-210, обладающий тирозинкиназной активностью, которая и обуславливает характерный для ХМЛ гиперлейкоцитоз.

У детей ХМЛ также встречается в двух видах — с филадельфий­ской хромосомой (взрослый тип заболевания) в кариотипе лейкозных клеток и без нее (ювенильный тип).

R. Berger с соавт. (1976) выделяют 4 варианта ХМЛ:

1) без Ph-хромосомы;

2) с Ph-хромосомой, соответствующей простой делецией хромо­сомы 22;

3) с Ph-хромосомой, соответствующей транслокации дистальной части длинного плеча хромосомы 22 на другую хромосому;

4) с Ph-хромосомой и добавочными хромосомами, появляющи­мися в период бластного криза.

Течение хронического миелолейкоза как у взрослых, так и у детей разделяют на стадии или фазы заболевания в зависимости от степени зрелости клеточного состава опухоли: развернутая (моноклоновая) и терминальная (поликлоновая) стадии.

Выделяют и начальную стадию заболевания, доклиническую и поэтому недиагностируемую, когда появляется патологический клон, маркером которого является Ph-хромосома. Наиболее часто использу­ется разделение ХМЛ на две фазы — хроническую и острую, первая из которых объединяет стадии начальных и развернутых клинических проявлений, а вторая — переходную и терминальную стадии процесса.

Клинико-гематологические проявления «взрослого» варианта (Ph-положительного) ХМЛ у детей мало отличаются от такового у взрослых. Начало заболевания установить трудно. Порой случайное исследование периферической крови (оформление в детский сад, школу, травма и т. д.) дает возможность поставить правильный ди­агноз. Дети старшего возраста иногда сами замечают увеличение размеров живота, обусловленное значительным увеличением разме­ров селезенки, боли в костях и суставах. Увеличение перифериче­ских лимфатических узлов для ХМЛ не характерно.

Наиболее частые проявления ХМЛ — спленомегалия и гипер­лейкоцитоз. В связи с постоянно нарастающей интоксикацией, дети старшего возраста отмечают общую слабость, утомляемость, потерю веса, температурную реакцию. В клинической картине характерна спленомегалия — от 2 до 15—20 см ниже края реберной дуги. Разме­ры печени увеличиваются реже. В периферической крови характе­рен нейтрофильный гиперлейкоцитоз (до 500,0х10'/л) с преоблада­нием незрелых клеток гранулоцитарного типа: промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, единичных миелобластов, а также эозинофилов и базофилов («эозинофильно-базофильная ассоциация»). У многих больных отмечается умеренная нормохромная анемия. Ко­личество тромбоцитов, как правило, нормальное или повышенное (гипертромбоцитоз).

Пунктат костного мозга, чаще всего в развернутую фазу заболе­вания, является «зеркальным» отражением картины периферической крови. Большое значение в комплексной диагностике ХМЛ приоб­рели такие исследования, как определение активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах (она резко снижена) и уровня фетального гемоглобина. Повышение уровня фетального гемоглобина в отли­чие от «взрослого» варианта ХМЛ является типичным для ювенильного варианта. Переход от синтеза фетального гемоглобина (HbF) к взрослому (HbAz) происходит в норме к б—8-месячному возрасту. Увеличение HbF, а также количественные изменения в системе полипептидных цепей и ферментного состава подтверждают гипотезу о «врожденности» ювенильного варианта ХМЛ.

Для данного варианта характерно более скоротечное развитие заболевания. Часто болезнь начинается остро с болей в животе, бы­строго нарастания геморрагического синдрома, симптомов инток­сикации. Данная форма чаще встречается у детей раннего возраста, когда в клинической картине отмечается и увеличение перифериче­ских лимфатических узлов, что нехарактерно для «взрослого» вари­анта заболевания.

В периферической крови при ювенильной форме ХМЛ отмеча­ется более выраженная анемия, а также снижение общего количест­ва тромбоцитов, что уже само по себе может являться дифференциально-диагностическим критерием с Ph-позитивным вариантом ХМЛ. Для ювенильной формы ХМЛ также характерен более выраженный сдвиг в формуле крови влево (увеличение количества промиелоци­тов и миелобластов).

Переход в острую фазу заболевания (бластный криз) с увеличе­нием содержания бластных элементов в периферической крови и костном мозге происходит в процессе развития заболевания. При­нято считать для определения бластного криза увеличение бластных форм в периферической крови и/или в миелограмме более 20%. Одним из ранних предвестников наступления бластного криза явля­ется увеличение размеров селезенки и так называемый «индекс уд­воения лейкоцитов» (двукратное увеличение общего количества лей­коцитов каждую неделю).

В ряде случаев возможно выделить «переходный» период меж­ду хронической фазой и бластным кризом. В анализах перифериче­ской крови наблюдается нарастание количества промиелоцитов, ба­зофилов, рост лейкоцитоза, несмотря на продолжающуюся терапию.

Клинико-гематологическая картина бластного криза ХМЛ за­висит от цитологического типа бластных клеток и не отличается от острого лейкоза. При Ph-положительном варианте ХМЛ может на­блюдаться миелоидный и лимфоидный тип бластного криза. Для ювенильного варианта болезни характерно наличие миелобластных, миеломонобластных и смешанных популяций опухолевых клеток.

Среди ХМЛ особо выделяется хронический миеломоноцитарный лейкоз, который у детей встречается крайне редко. При данном вари­анте, помимо увеличения незрелых клеток гранулоцитарного ряда, наблюдается пролиферация клеток моноцитарного ряда с появлени­ем атипичных моноцитарных элементов в периферической крови и костном мозге при относительно небольшом содержании бластных клеток миелоидного типа. Принято считать, что заболевание отно­сится к миеломоноцитарному лейкозу, если наравне с увеличением клеток гранулоцитарного ряда имеется более 1,0х10¹¹/л моноцитов. Филадельфийская хромосома в клетках в большинстве случаев отсут­ствует. Наиболее часто встречается моносомия 7, трисомия 8 и делеция короткой ножки хромосомы 12. Отмечается повышение уровня фетального гемоглобина и увеличение уровня лизоцима в моче.

В соответствии с FAB классификацией (1982), хронический мие­ломоноцитарный лейкоз относится к группе миелодисплазий, а по классификации ВОЗ (1976), это заболевание является атипичной формой ювенильного варианта ХМЛ.

При ХМЛ в-группу врожденных относят детей, заболевших в возрасте до 1 года. Для этой формы характерна быстрая генерализа­ция с вовлечением в процесс не только лимфатических узлов, пече­ни и селезенки, но и почки, мягких тканей, костной системы.

Неблагоприятными прогностическими факторами при ХМЛ являются:

1. Лейкоцитоз более 200.0х10⁹/л.

2. Наличие миелобластов в лейкограмме более 3%.

3. Общее количество промиелоцитов и миелоцитов более 20%.

4. Общее количество базофилов в крови более 5%.

5. Уровень гемоглобина менее 90 г/л.

6. Количество тромбоцитов более 500,0х10⁹/л и менее 100.0х10⁹/л.

7. Увеличение размеров селезенки более 10 см.

Хотя ХМЛ известен уже более 150 лет, до настоящего времени не существует достаточно эффективного метода лечения данного заболевания. Современные методы медикаментозной терапии зна­чительно удлиняют течение хронической фазы заболевания, одна­ко при наступлении бластного криза любой вид лечения малоэф­фективен.

Общепринятым на сегодняшний день является использование монохимиотерапии в хронической фазе заболевания, целью кото­рой является максимальное продление фазы болезни.

Радикальным методом лечения, позволяющим надеяться на полное уничтожение патологического Ph-позитивного клеточно­го клона является только трансплантация костного мозга от до­нора сиблинга, идентичного по системе лейкоцитарных антиге­нов.

Монохимиотерапия осуществляется миелосаном — производ­ным дисульфоновой кислоты, применяемым в клинической прак­тике с 1953 г. Цитостатическое действие миелосана осуществляется путем воздействия на ДНК клетки. До сих пор нет гипотезы, объяс­няющей преимущественное и даже почти исключительное действие препарата на миелоидные клетки. Первоначальная доза препарата зависит не столько от массы тела, сколько от величины лейкоцито­за. Первоначальная доза составляет 0,06—0,1 мг/кг веса. В начале лечения миелосаном количество лейкоцитов может несколько уве­личиться (фаза раздражения), после чего, через 2—3 недели, препа­рат начинает «работать». В качестве сопроводительной терапии на­значается аллопуринол, особенно при первично выраженном гипер­лейкоцитозе и спленомегалии. Основная задача лечения в хрониче­ской фазе — подбор дозы миелосана для удержания общего числа лейкоцитов в пределах 10,0—20,0х10¹¹/л.

В последние годы появились сообщения об исчезновении кло­на клеток с Ph-хромосомой при лечении ХМЛ миелосаном в сочета­нии с альфа-интерфероном. В лечении ХМЛ применяется гидроксимочевина. Препарат тормозит синтез ДНК, угнетает активность фермента рибонуклеозиддисульфат редуктазы. Рекомендуемая на­чальная доза 10—20 мг/кг в день, которая должна регулироваться в зависимости от гематологических данных. Убедительных данных о преимуществе данного препарата перед миелосаном нет.

Дискутируется вопрос о проведении спленэктомии в комплекс­ном лечении ХМЛ. Имеется мнение, что ее роль сводится к устра­нению абдоминального дискомфорта и тем самым облегчает тече­ние заболевания, не отражаясь на его продолжительности. Однако имеется мнение, что спленэктомия может ускорить развитие бласт­ного криза. В качестве симптоматической терапии используется лейкоферез, способный при проведении 1—6 процедур уменьшить об­щее число патологических клеток в 20 раз. Попытки проведения полихимиотерапии в развернутую фазу заболевания не оказали за­метного влияния на выживаемость больных с ХМЛ. Данный вид лечения более оправдан в период бластного криза, хотя его эффек­тивность весьма сомнительна.

Радикальным методом лечения ХМЛ является аллогенная транс­плантация костного мозга, а базисным препаратом в период хрони­ческой фазы заболевания является миелосан.