Диагностика острого лейкоза у детей

Диагноз острого лейкоза основывается на сопоставлении всего комплекса клинических проявлений, данных цитологического ис­следования клеток периферической крови с обязательным подсче­том общего количества тромбоцитов и данных исследования кост­ного мозга.

Необходимо подчеркнуть, что определяющим в диагностике острого лейкоза является результат исследования костного мозга, что должно проводиться до назначения какого-либо вида лечения.

Основная задача клинициста состоит в выявлении клинических и лабораторных данных, наличие которых приводит к необходимо­сти обязательного исследования костного мозга. Такое исследова­ние показано при прогрессирующем снижении уровня гемоглоби­на, уменьшении процентного и абсолютного количества гранулоцитов, нарастающей тромбоцитопении. В ряде случаев такая гематоло­гическая картина вызывает подозрение в отношении острой апла­зии кроветворения (если еще и снижается общее количество лейко­цитов) и больному назначается глюкокортикоидная терапия. Насту­пление быстрого положительного гематологического эффекта (осо­бенно, нормализация количества тромбоцитов) позволяет с боль­шой долей уверенности исключить диагноз аплазии кроветворения и заставляет думать об остром лейкозе.

Необходимо подчеркнуть, что не существует какого-либо одно­го клинического признака, который являлся бы патогномоничным для острого лейкоза в целом и для его отдельных вариантов. Основ­ными клиническими синдромами, встречающимися при остром лей­козе, являются: анемический синдром, геморрагический, гиперпластический (увеличение лимфатических узлов, размеров печени и селезенки) и болевой.

Наличие анемического синдрома устанавливается при осмотре кожных покровов и видимых слизистых оболочек.

Геморрагические проявления при остром лейкозе сходны с та­ковыми при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ост­рой аплазии кроветворения. Они представляют собой кровоизлия­ния различных размеров в кожу и подкожную клетчатку, слизистую оболочку полости рта, субконъюнктивальные кровоизлияния, кро­воподтеки над костными выступами и в области инъекций, крово­излияния в сетчатку глаза, носовые, десневые, почечные, маточные, желудочно-кишечные кровотечения.

Болевой синдром обусловлен специфическим поражением кос­тей и суставов (от явления остеопороза до тяжелых деструктивных изменений костной ткани, явлений бревиспондилии, отслойки надкостницы — периостальная реакция). Боли в животе связаны с про­грессирующим увеличением лимфатических узлов брюшной полос­ти и забрюшинного пространства, растяжением капсулы печени и селезенки при увеличении их размеров.

К атипичным клиническим признакам относятся: двусторон­нее увеличение в размерах околоушных и слюнных желез (синдром Микулича), увеличение размеров почек, появление подкожных узел­ков (лейкемиды), явления гингивита (чаще при нелимфобластных вариантах острого лейкоза), различные неврологические расстрой­ства, связанные со специфическим процессом в ЦНС или с пораже­нием периферической нервной системы.

Наличие такой клинической симптоматики диктует необходи­мость проведения комплексного гематологического исследования, а именно:

1. Исследование периферической крови и подсчетом общего коли­чества тромбоцитов.

При остром лейкозе наиболее характерными изменениями бы­вают снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, аб­солютная нейтропения, тромбоцитопения и наличие бластных кле­ток вне зависимости от общего количества лейкоцитов, а также ускореннная СОЭ. У многих больных отмечается сочетание некото­рых или всех этих признаков. Следует особо подчеркнуть, что нали­чие небольшого процента бластных клеток в лейкограмме недоста­точно для установления диагноза острого лейкоза, а их отсутствие не исключает данный диагноз. Необходимо помнить о значитель­ном увеличении зрелых лимфоцитов при коклюше или инфекцион­ном лимфоцитозе, наличии повышенного содержания «атипичных одноядерных клеток» при инфекционном мононуклеозе. Наличие таких изменений в формуле крови при нормальных цифрах гемоглобина и отсутствии тромбоцитопении требует проведения тща­тельной дифференциальной диагностики и обязательного исследо­вания костного мозга.

2. Исследование пунктата костного мозга.

Костномозговая пункция проводится из грудины или подвздош­ной кости. При исследовании обязателен подсчет общего количест­ва миелокариоцитов, что в совокупности со степенью выраженно­сти гиперпластического синдрома и исходным лейкоцитозом позво­ляет судить об общей массе лейкозных клеток.

Количество бластных клеток в миелограмме может колебаться в широких пределах — от 2 до 100%. Критерием диагноза острого лейкоза является нахождение 10% и более бластных клеток в миело­грамме, что соответствует их абсолютному числу порядка 10¹¹ кле­ток.

Современный анализ миелограммы включает проведение мор­фологического исследования клеток костного мозга, цитохимических исследований, иммунологического фенотипирования и цитогенетических исследований. Это обязательный набор современных методов исследования лейкозных клеток костного мозга, необходи­мый для точного установления диагноза острого лейкоза, его вари­анта и подварианта (морфологическая, цитохимическая и иммунологическая классификация), а также прогностических факторов (цитогенетическое исследование).

3. Исследование костного мозга методом трепанобиопсии.

Гистологическое исследование костного мозга не является ре­шающим в диагностике острого лейкоза, особенно его цитоморфологического варианта.

Однако гистологические данные имеют существенное значение при проведении дифференциальной диагностики острого лейкоза (с цитопенической картиной крови) и острой аплазией кроветворе­ния, миелодиспластическим синдромом, нейробластомой и други­ми опухолевыми заболеваниями, дающими метастазы в костный мозг. Данный метод исследования полезен и в период индуцированной (медикаментозной) аплазии кроветворения при остром лейкозе, а также в динамике длительной ремиссии при решении вопроса о сро­ках прекращения поддерживающего лечения.

Таким образом, исследование костного мозга является решаю­щим в постановке диагноза острого лейкоза, определении вариан­та и субварианта заболевания и установлении факторов, опреде­ляющих прогноз болезни. Однако установление диагноза острого лейкоза требует проведения дополнительных исследований, направ­ленных на выявление степени вовлечения различных органов и систем в патологический процесс. К ним относятся следующие методы (рис. 7*, 8*, 9*):

4. Исследование спинномозговой жидкости.

Спинномозговая пункция позволяет выявить поражение цен­тральной нервной системы (нейролейкоз) специфического характе­ра. Первая диагностическая пункция проводится в первые дни ин­дукционной терапии, что крайне важно в плане ранней диагности­ки нейролейкоза, когда клинико-неврологическая симптоматика может еще отсутствовать. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели:

1. Люмбальное давление — 114,8±0,77 мм водн, ст.;

2. Цитоз — 2±0,09 клеток в 1 мм;

3. Общий белок — 14,5±0,6 мг %;

4. Сахар - 60,7±0,8 мг %;

5. Хлориды - 93,6±3,4 мг %;

6. Натрий - 322,0±1,1 мг %;

7. Калий - 10,8±0,1 мг %;

8. Кальций - 5,7±0,1 мг %;

9. Мочевая кислота — 2,3±0,1 мг %. При увеличении количества «лимфоидных» элементов в ликворе следует проводить дифференциальную диагностику между реак­тивным плеоцитозом и специфическим поражением ЦНС. Это дос­тигается тщательным морфологическим исследованием клеток ликвора в приготовленных цитологических препаратах, проведением иммунофенотипирования этих клеток и цитогенетическими иссле­дованиями.

5. Рентгенологические исследования имеют важное значение при наличии болевого синдрома в трубчатых костях, суставах, по ходу позвоночного столба. При остром лейкозе у детей изменения в ске­лете могут быть в виде поперечных полос разрежения в метафизах, деструктивно-очаговых поражений в плоских и трубчатых костях, общего диффузного разрежения костной структуры и периостозов, изменений со стороны надкостницы.

Следует помнить, что данные изменения не являются сугубо специфическими для лейкоза и могут встречаться при различных патологических состояниях опухолевой и неопухолевой природы. Наиболее типичным именно для острого лейкоза является пораже­ние тел позвоночного столба, что проявляется в виде бревиспондилии. Наиболее часто при вовлечении в процесс костной ткани на­блюдается поражение тазобедренных суставов, головки и шейки бед­ренной кости.

6. В комплексе диагностических методов исследования опреде­ленное значение придается исследованию иммунологического статуса ребенка как в момент диагностики острого лейкоза, так и в процессе проведения противолейкозной терапии, и во время стойкой ремис­сии.

Биохимическое исследование сыворотки крови осуществляется в динамике болезни на фоне проведения активной противолейкозной терапии, что позволяет вносить своевременные коррективы в лечение при развитии таких состояний, как гиперурикемия, токсико-аллергическое поражение печени, почек и т. д.

Исследование свертывающей и противосвертывающей систем крови важно, особенно в период проведения индукционной химио­терапии у больных с нелимфобластными вариантами острого лей­коза, течение которых сопровождается явлениями повышенной кро­воточивости. У таких больных на фоне проводимого лечения неред­ко развитие тромбогеморрагических состояний, ДВС-синдрома, тре­бующих неотложных терапевтических вмешательств.

Методы, направленные на контроль за функциональным со­стоянием кардио-респираторной системы, почек, печени, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы также применяются в различные периоды острого лейкоза. Однако следует подчеркнуть, что обилие современных инструментально-диагностических мето­дов, которые применяются в онкогематологической практике, тре­бует выбора наиболее значимых и информативных в каждом кон­кретном случае. Необходим индивидуализированный подход к каж­дому больному, что во многом определяется квалификацией и опы­том лечащего врача.

* * *

В развернутый период острого лейкоза могут выявляться изме­нения со стороны легких и средостения, органов желудочно-кишечного тракта, центральной и периферической нервной системы, по­ловых желез и др., обусловленные как самой лейкозной инфильтра­цией (специфическое поражение), так и за счет изменений вторич­ного характера — неспецифические изменения (явления интокси­кации, анемический и геморрагический синдромы и т. д.).

Вовлечение в патологический процесс легочной ткани, внутригрудных лимфатических узлов, вилочковой железы сопровождается особой тяжестью течения и заслуживает отдельного описания.

1. Специфические опухоли переднего средостения наиболее часто встречаются при Т-ОЛЛ. Клиническая симптоматика во мно­гом зависит от массы образования, степени нарушения топических взаимоотношений. При значительных размерах опухоли развивает­ся компрессионный синдром с явлениями дыхательной недостаточ­ности и нарушением сердечной деятельности, что требует экстрен­ных терапевтических вмешательств. При наличии опухоли средо­стения проводится дифференциальная диагностика между острым лейкозом, лимфосаркомой, лимфогранулематозом (медиастинальная локализация), что достигается сопоставлением всех клинических проявлений, исследованием костного мозга, анализом данных периферической крови с учетом темпов нарастания клинико-рентгенологических изменений в средостении.

2. Специфическая лейкозная инфильтрация легочной ткани может встречаться в остром периоде заболевания и в период реци­дивов с формированием изменений по типу гиалиновых мембран. Массивные участки лейкозной инфильтрации на фоне химиотера­пии могут подвергаться распаду с образованием полостей.

3. Пневмонии у больных лейкозом с момента введения полихи­миотерапии стали встречаться гораздо чаще, чем изменения специ­фического характера. Как правило, пневмонии развиваются в пери­од индуцированной аплазии кроветворения у детей, уже имевших различные очаги инфекции, а также при тяжелых стоматитах, пора­жениях пищевода язвенно-некротического и грибкового характера. Важную роль в развитии пневмонии играет состояние иммунитета и факторы неспецифической защиты организма.

Присоединение пневмонии в любом периоде лейкоза не сни­мает с повестки дня вопрос о продолжении противолейкозной тера­пии. Лишь выраженная панцитопения и миелодепрессия являются показанием для временного прекращения цитостатической терапии.

а) В последнее время участились случаи грибкового поражения легких (от 12 до 28%). Чаще возбудителями являются грибы рода Candida. Рентгенологически в легких выявляются пневмонические фокусы: очаговые, инфильтративные, диссеминированные измене­ния, склонные к нарастанию. Выраженность и распространенность изменений в легких сопровождается прогрессирующим нарастани­ем клинической симптоматики.

б) Наблюдается также нарастание пневмоцистных пневмоний. Чаще они развиваются в период рецидивов заболевания, но воз­можны и в период продолжающейся костномозговой ремиссии. В клинической картине характерна быстрота развития процесса. Ве­дущими симптомами являются нарастания дыхательной недостаточ­ности при скудости физикальных изменений. Рентгенологическая картина весьма характерна. Так же тяжело протекают пневмонии цитомегаловирусного происхождения, число которых за последние годы увеличилось.

4. Медикаментозный пульмонит (токсический альвеолит) чаще развивается у детей с выраженным гиперлейкоцитозом на фоне ак­тивной противолейкозной терапии и характеризуется явлением ды­хательной недостаточности с выраженным акроцианозом, сухим навязчивым кашлем. На купирование этих проявлений и должны быть направлены все лечебные мероприятия.

5. Кровоизлияния в легочную ткань у больных острым лейко­зом встречаются сравнительно редко и развиваются, как правило, на фоне универсального геморрагического синдрома, обусловленного глубокой тромбоцитопенией и нарушениями гемостаза. Сим­птомы дыхательной недостаточности зависят от объема пораженной легочной ткани. Может отмечаться небольшое кровохарканье. Рент­генологическая картина разнообразна, и изменения могут нарастать по мере усиления геморрагического синдрома.

Рецидивы (обострения) острого лейкоза протекают по-разному. Это могут быть случаи, аналогичные по клиническим и гематологи­ческим проявлениям острому периоду заболевания. Однако могут наблюдаться и экстрамедуллярные (внекостномозговые) рецидивы острого лейкоза, когда на фоке (чаще всего) нормальных показателей периферической крови и костного мозга развивается специфическое поражение центральной нервной системы (нейролейкоз) или специ­фическое поражение половых желез. Так в детской онкогематологии возникло направление по изучению ранних и поздних экстрамедул­лярных и генерализованных рецидивов. Изучение различных меха­низмов становления и развития экстрамедуллярных (внекостномозговых) рецидивов, возникновение которых, к сожалению, отмечается даже при строгом соблюдении всего комплекса комбинированного химиолучевого воздействия, представляет большой интерес. Если методы «профилактики» развития клинических проявлений нейролейкоза достаточно подробно разработаны и реализованы в детской онкогематологической практике, то пути и методы предотвращения рицидивирующего течения уже развившегося нейролейкоза, преду­преждение развития специфического поражения половых желез яв­ляются проблемой приоритетного значения.

Сложность ранней диагностики специфического поражения ЦНС заключается в том, что у детей на различных этапах лечения острого лейкоза (при присоединении вирусно-бактериальных ослож­нений, во время проведения высокодозной химиотерапии, «профи­лактического» лучевого воздействия и т. д.) может возникать повы­шенный плеоцитоз цереброспинальной жидкости клетками лимфоидного типа. В такой ситуации возникают существенные затрудне­ния в проведении дифференциальной диагностики между реактив­ным плеоцитозом и доклиническим вариантом нейролейкоза. Про­ведение цитогенетического исследования не всегда возможно в свя­зи с небольшим цитозом ликвора, а также отсутствием цитогенети­ческого исследования лейкозных клеток костного мозга в момент постановки диагноза острого лейкоза. В этом плане несомненную диагностическую роль имеют исследования с использованием пане­ли моноклональных антител. Работы по иммуноцитологическому типированию клеток спинномозговой жидкости (Hooykaas H. et al., 1984; Homans A. et al., 1985, Veerman A. et al., 1985) показывают, что состав лейкозной популяции ликвора по своему иммуноцитологи­ческому типу близок к составу лейкозной популяции костного мозга этих же больных. Ранняя диагностика нейролейкоза с использо­ванием моноклональных антител определяет дальнейшую тактику лечения больного с острым лейкозом.

Если нейролейкоз развивается, как правило, на протяжении 1—2 лет ремиссии, то специфическое поражение половых желез считается отдаленным клиническим проявлением патоморфоза ле­ченого лейкоза.

Что же обозначает термин «нейролейкоз»? Это состояние пред­ставляет собой специфическое, вызванное именно лейкозной ин­фильтрацией, поражение анатомических образований ЦНС — клет­чатки эпидурального пространства, оболочек, тканей головного и спинного мозга и периферических нервов. Отмечено, что нейролей­коз чаще развивается при лимфобластном цитоморфологическом варианте острого лейкоза. У мальчиков нейролейкоз встречается в 2 раза чаще, чем у девочек. По нашим данным, в большинстве случаев (55—60%) нейролейкоз диагностируется в период полной костно­мозговой ремиссии. В 30—35% случаев сочетается с генерализованным рецидивом. Однако случаи развития нейролейкоза в период манифестации клинико-гематологических проявлений острого лей­коза не являются редкостью — они составляют 7,2%.

Частота развития нейролейкоза у детей привела к необходимо­сти поиска возрастных, параклинических факторов (критерии рис­ка), наличие которых в момент диагностики острого лейкоза может иметь прогностическое значение относительно возможного разви­тия нейролейкоза в дальнейшем. На основании проведенного нами многофакторного анализа, была предпринята попытка установить комплекс признаков, характеризующих высокую и низкую вероят­ность развития нейролейкоза у детей. Наиболее весомыми призна­ками (факторами риска) для группы больных с развившимся нейролейкозом являлись:

1) показатели периферической крови: выраженная анемия, тромбоцитопения, гиперлейкоцитоз;

2) значительное увеличение размеров печени и селезенки;

3) выраженная гиперплазия периферических и медиастинальных лимфатических узлов;

4) выраженная лейкозная гиперплазия костного мозга.

Эти данные позволили говорить о некоторых дополнительных факторах, имеющих определенное значение в патогенезе развития нейролейкоза. Можно предположить, что сочетание анемии с раз­вившейся гипоксемией и гипоксической энцефалопатией, тромбоцитопении с нарушением свертывающей и противосвертывающей системы крови влияют на проницаемость сосудистой стенки наибо­лее васкуляризированного участка, каким является ЦНС. Увеличе­ние массы лейкозных клеток в циркулирующей крови (гиперлейкоцитоз), выраженная бластная метаплазия костного мозга, органомегалия создают благоприятные условия для их раннего метастизирования в ЦНС. В настоящее время концепция метастатической при­роды специфического поражения ЦНС не вызывает сомнений и подтверждается идентичностью хромосомных аберраций в лейкозных клетках костного мозга, периферической крови и спинномоз­говой жидкости при развившемся нейролейкозе.

Независимо от цитоморфологического варианта острого лей­коза, клиническая картина нейролейкоза весьма разнообразна и скла­дывается из синдромов, отражающих:

1) степень повышения внутричерепного давления;

2) характер и распространенность инфильтративных процессов, вызванных лейкозными клетками (очаговый или диффузный) мозговых оболочек;

3) вовлечение собственно вещества головного и спинного мозга в патологический процесс;

4) поражение гипоталамо-гипофизарной области и турецкого сед­ла (первичного или вторичного характера);

5) вовлечение черепномозговых нервов и крупных нервных ство­лов в патологический процесс и т. д. Полиморфизм клинико-неврологической и параклинической симптоматики при нейролейкозе свидетельствует о том, что при проведении топической диагностики можно говорить о преоблада­нии того или иного синдрома на данном отрезке времени, так как развившийся нейролейкоз в подавляющем большинстве случаев при­обретает рецидивирующее течение. На основании этого, мы выде­лили следующие основные варианты нейролейкоза у детей:

1. Нейролейкоз с преимущественным повышением внутричерепно­го давления (гипертензионный синдром) — 26% случаев.

2. Нейролейкоз с преимущественным поражением мозговых оболо­чек (менингеальный синдром) — 18% случаев.

3. Смешанные варианты нейролейкоза (гипертензионно-менингеально-энцефалический синдром) — 16,2% случаев.

4. Нейролейкоз с преимущественным поражением гипоталамо-ги­пофизарной области (диэнцефальный синдром) — 9% случаев.

5. Доклинические варианты нейролейкоза (клиническая картина полностью отсутствует, как и неврологическая, отмечается толь­ко повышение плеоцитоза спинномозговой жидкости за счет бластных клеток) — 29,8% случаев.

Обращает внимание указание различных авторов на склонность нейролейкоза к рецидивирующему течению, несмотря на иници­альное полное купирование клинико-неврологической симптома­тики и полную санацию спинномозговой жидкости. По нашим дан­ным, несмотря на достижение полной клинико-ликворологической ремиссии, у 90 из 111 больных в дальнейшем возник рецидив ней­ролейкоза.

Течение рецидивирующих форм нейролейкоза характеризуется значительным нарастанием клинико-неврологической и параклини­ческой симптоматики. Наблюдавшиеся нами «переходы» гипертензионного синдрома в диэнцефальный при последующих рецидивах, менингеального синдрома в смешанный вариант нейролейкоза с после­дующим объемным процессом в головном мозге являются подтвер­ждением высказанного нами положения о динамичности клинических вариантов специфического поражения ЦНС. Факт увеличения часто­ты рецидивирующих форм и числа рецидивов у детей с нейролейкозом, протекавшим на фоне полной костномозговой ремиссии, мы объ­ясняем как увеличением почти в 2 раза длительности заболевания по­сле первого проявления нейролейкоза, так и увеличением общей про­должительности заболевания по сравнению с детьми, у которых ней­ролейкоз первично сочетался с костномозговым рецидивом.

Таким образом, ведущее значение, по нашему мнению, в фор­мировании рецидивирующего течения нейролейкоза имеет времен­ной фактор, т. е. длительность заболевания после первого проявле­ния нейролейкоза и продолжительность сохраняющего костномоз­гового благополучия.

В отличие от нейролейкоза, специфическое поражение половых желез (текстикулярный рецидив, специфическое поражение яични­ков), как правило, развивается на фоне продолжающегося костно­мозгового благополучия, причем, в отдаленные сроки. К сожале­нию, ранняя диагностика (доклиническая) этого рецидива представ­ляет большие сложности, так как наиболее информативная цитоло­гическая диагностика — пункция testis в период длительной ремис­сии (в отличие от исследования костного мозга и спинномозговой жидкости) — практически не применяется. Ультразвуковое иссле­дование органов малого таза у девочек подтверждает наличие экст­рамедуллярного рецидива лишь в том случае, когда в области мало­го таза уже пальпируется опухолевое образование.

Вопрос о тактике лечения экстрамедуллярных рецидивов реша­ется строго индивидуально в зависимости от выраженности клинико-параклинических проявлений и состояния костномозгового кро­ветворения в этот период. При проведении успешного лечения ко­стномозгового, экстрамедуллярного или комбинированного реци­дивов возможно достижение повторной полной ремиссии, однако в случаях резистентности к проводимой терапии заболевание перехо­дит в терминальную стадию. В этот период наиболее выражено уг­нетение нормального кроветворения, подавление защитных сил ор­ганизма ребенка, что приводит к развитию вторичных инфекцион­ных осложнений. язвенно-некротическим изменениям на фоне септического процесса, усугублению симптомов повышенной кровото­чивости. Совокупность этих клинических проявлений и является ведущей причиной смерти детей, больных острым лейкозом.

Лечение больных острым лейкозом основано на принципе мак­симально полной эрадикации лейкозного клона. Это достигается применением комбинированной полихимиотерапии, которая явля­ется базисным методом лечения острых лейкозов. Основными прин­ципами лечения острых лейкозов считаются:

1. Максимально раннее начало лечения с момента установления точ­ного диагноза.

2. Проведение лечения в специализированных детских онкогематологических стационарах.

3. Использование комбинаций цитостатических препаратов в адек­ватных дозах как в остром периоде, так и во время ремиссии (лечение по протоколам).

4. Проведение активной симптоматической (сопроводительной) и иммунокоррегирующей терапии с применением компонентной гемотрансфузионной терапии (тромбоконцентрат, эритроцитарная масса).

Терапия острого лейкоза должна быть не только максимально активной, но и достаточно длительной в зависимости от выбранно­го лечебного протокола.

Современные протоколы лечения острых лейкозов включают в себя несколько этапов: циторедуктивная фаза, индукционная тера­пия с проведением дополнительного закрепляющего (консолиди­рующего) курса лечения после констатации наступившей ремиссии, поддерживающая терапия с курсами реиндукции (в зависимости от протокола) в период ремиссии.

Такое этапное лечение предусматривает обязательное проведе­ние «профилактики» нейролейкоза, которая заключается в интратекальном введении химиопрепаратов в период индукции и консоли­дации ремиссии (метотрексат + цитозар + преднизолон) с после­дующим проведением дистанционной гамма-терапии на область го­ловного мозга в начальном периоде ремиссии.

Современные методы комбинированной полихимиотерапии существенно изменили течение острых лейкозов у детей. У 90—95% больных с ОЛЛ стало возможным достижение полной клинико-гематологической ремиссии, продолжительность которой стала основ­ным показателем эффективности проводимой терапии. Клиниче­ская практика показывает, что полнота и длительность ремиссии находятся в прямой зависимости с массой уничтоженных химиопрепаратами лейкозных клеток.

Непременным условием достижения полной ремиссии явля­ется развитие индуцированной гипоплазии костного мозга. Это наи­более тяжелый и ответственный момент в период индукционной терапии, когда на фоне выраженной гранулоцитопении наблюда­ется присоединение бактериальной, вирусной, грибковой инфек­ций. Развитие данных осложнений и степень их выраженности тре­бует своевременного назначения активной сопроводительной те­рапии.

Возможность развития различных осложнений в период индук­ции ремиссии, своевременная их диагностика и коррекция на са­мых ранних этапах требуют самого тщательного наблюдения всего медицинского персонала за больным ребенком.

Последующие этапы проведения активных противолейкозных мероприятий и достижение в настоящее время у 60—70% детей сверх­длительных ремиссий, эквивалентных практическому выздоровле­нию, стало возможным благодаря существенному повышению ква­лификации всего медицинского персонала специализированных дет­ских онкогематологических стационаров, где проходят лечение и длительное наблюдение дети, больные острым лейкозом. Опреде­ляющим моментом в повышении эффективности лечения острых лейкозов у детей является полное оснащение онкогематологических отделений необходимым набором цитостатических препаратов и средств, обеспечивающих проведение адекватной инфузионной и сопроводительной терапии. Во многом, этим и определяется такти­ка лечения больных детей с острым лейкозом.

В лечении острых лейкозов у детей применяются следующие препараты:

1. Преднизолон 60 мг/м² per os.

2. Дексаметазон 10 мг/м² per os.

3. Винкристин 1,5 мг/м² внутривенно.

4. Рубомицин (фарморубицин) 30 мг/м² внутривенно.

5. L-аспарагиназа 10 000—25 000 МЕ/м² внутривенно, внутримы­шечно.

6. Циклофосфан 1000 мг/м² внутривенно.

7. Цитозин-арабинозид 75 мг — 2—3 г /м² внутривенно.

8. 6-меркаптопурин 60 мг/м² per os.

9. Метотрексат 6—12 мг/м² интратекально.

10. Метотрексат 1—5 г/м² внутривенно с последующим введением лейковорина 15 мг/м² через 6, 12, 18, 24 часа после окончания введения в течение 3-х суток.

11. 6-тиогуанин 60—100 мг/м² per os.

12. Вепезид 3—5 мг/м² внутривенно.

13. Ифосфамид 400 мг/м² внутривенно.

14. Вепезид 16—150 мг/м² внутривенно.

15. Цитостатические препараты, метотрексат 6—12 мг, цитозин-арабинозид 15—30 мг, преднизолон 4—10 мг (в зависимости от возраста ребенка) эндолюмбально при лечении развившегося нейролейкоза.

16. Краниальное облучение с профилактической целью в суммарной дозе 12—18 Гр в зависимости от возраста ребенка.

В лечении острых лейкозов у детей (лимфобластных и нелимфобластных) используются различные программы лечения с приме­нением цитостатических препаратов в различных сочетаниях и до­зировках с соответствующим комплексом вспомогательных, профи­лактических и лечебных мер.

Интенсивность лечения ОЛЛ зависит от установления в диагно­стическом периоде критериев риска заболевания, отражающих массу опухоли. У больных с выраженным гиперлейкоцитозом и органомегалией проводится профилактика гиперуринемии аллопуринолом (в течение 5—10 дней в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыво­ротке крови по 10 мг/кг массы тела больного в сутки) и инфузионная терапия с защелачиванием мочи. При высоком инициальном лейко­цитозе и органомегалии в первые сутки лечения первоначальная доза преднизолона составляет 1/3 полной дозы, на 2-е сутки — 1/2 дозы, с 3-х суток дается полная доза (60 мг/м² в день).

Лечение высокими дозами метотрексата (1—5 г/м²) проводится с применением массивной инфузионной терапии (в течение 12 ча­сов до начала введения и в течение 36 часов после окончания введе­ния метотрексата) из расчета 3000 мл/м² в сутки. Лечение проводит­ся под динамическим контролем рН мочи, который необходимо под­держивать на уровне не менее 7,0. Использование высоких доз ме­тотрексата и начало химиопрофилактики нейролейкоза с первых дней программного лечения позволяют не проводить краниального облу­чения у больных из группы стандартного риска.

Любое программное лечение предусматривает обязательное про­ведение активной компонентной гемотрансфузионной терапии, что особенно важно при лечении миелобластных форм острого лейкоза, сопровождающихся выраженным геморрагическим синдромом. На этапе индукционной консолидирующей терапии проводится назна­чение бактериостатических и антибактериальных препаратов с це­лью профилактики развития инфекционных осложнений.

Для предотвращения развития ранних и поздних рецидивов острого лейкоза в клинической практике стали использоваться ме­тоды ранней и поздней интенсификации повышенными дозами ме­тотрексата, цитозара, циклофосфана, L-аспарагиназы и примене­ние иммунокоррегирующей терапии (левамизол, тактивин, челове­ческий лейкоцитарный интерферон, реаферон и др.) в остром пе­риоде заболевания и в ремиссии. На фоне такой терапии у 60—70% детей с ОЛЛ отмечались полные ремиссии продолжительностью свы­ше 5 лет.