До появления противосудорожной терапии в 1935 г. и антидепрессантов в 1956 г. главным фактором в терапии больных эндогенной депрессией было время, а также доброе слово и (в хороших клиниках) тщательный соматический уход. Широкое применение находили теплые ванны, в качестве специфического метода лечения применялись препараты опия, при ажитации иногда назначали скополамин, использовали различные общеукрепляющие средства.
В настоящее время арсенал антидепрессивных препаратов достаточно велик и продолжает расширяться, однако показатели эффективности терапии эндогенной депрессии существенно не улучшились с 60-х годов. Для этого находят множество объяснений: увеличение количества резистентных к лекарственным средствам депрессий, тенденция к затяжному течению, лекарственный патоморфоз и появление стертых, вялых форм и т. п. Однако на первом месте по значению, вероятно, стоит тот факт, что врачи часто пользуются шаблонными схемами применения антидепрессантов, не учитывая особенности болезненного состояния и забывая, что кроме специфических антидепрессивных средств больной нуждается также в соматическом лечении и психотерапии. P. Kielholz (1983) подчеркивает, что эффективное лечение депрессии возможно лишь при сочетании 3 его форм: фармакотерапии, психотерапии и соматического лечения. При этом в случае эндогенной депрессии главная роль, безусловно, принадлежит биологической терапии: антидепрессантам и ЭСТ.
Антидепрессанты
Аффективные психозы Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н.
До недавнего времени антидепрессанты подразделялись на две группы: трициклические и ингибиторы моноаминоксидазы. Такое обозначение является неудачным, поскольку первая группа выделена по химическому строению, а вторая —по механизму действия. За последние годы появилось несколько антидепрессивных препаратов, отличающихся по химическому строению и механизму действия от ингибиторов МАО и трициклических и получивших название «атипичных» антидепрессантов или антидепрессантов второго поколения (пиразидол, лудиомил, миансерин и др.).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АНТИ ДЕПРЕССАНТОВ
Терапевтическое действие всех современных антидепрессантов связывают с их влиянием на процессы синаптической передачи нервного возбуждения. Как известно, нервные импульсы с одного нейрона на другой передаются с помощью медиаторов. Между отростком передающего нейрона и отростком или телом воспринимающего расположен синапс, состоящий из синаптической щели, ограниченной пресинаптической и постсинаптической мембранами. В пресинаптическом окончании передающего нейрона имеются специальные пузырьки (везикулы), содержащие медиатор (норадреналин, дофамин, серотонин и др.), который в ответ на нервный импульс выбрасывается через пресинаптическую мембрану в синаптическую щель. Там он воздействует на рецепторы постсинаптической мембраны, возбуждение которых приводит к возникновению нервного импульса в следующем нейроне. Часть молекул медиатора разрушается, воздействуя на рецепторы, другая часть (в моноаминергических нейронах) разрушается катехол-О-метилтрансферазой (КФ 2.1.1.6), большая часть подвергается обратному захвату пресинаптической мембраной и вновь поступает в пресинаптическое нервное окончание, где либо подвергается разрушению МАО, либо поступает в везикулы.
Фармакологические исследования первых антидепрессантов показали, что они усиливают действие двух медиаторов: норадреналина и серотонина, являющихся, так же как адреналин и дофамин, моноаминами. Антидепрессанты — ингибиторы МАО — тормозят моноаминоксидазу, инактивирующую эти медиаторы в пресинаптическом окончании, что приводит к увеличению их количества в синаптической щели, а трициклические антидепрессанты частично блокируют обратный захват медиатора из синаптической щели, вследствие чего происходит усиление и удлинение его действия на рецепторы. Эти данные в значительной мере способствовали созданию моноаминовой гипотезы патогенеза эндогенной депрессии, согласно которой в ее основе лежит дефицит в мозге норадреналина или серотонина или обоих моноаминов.
Эта гипотеза продержалась до 70-х годов, когда фармакологическое исследование антидепрессантов «второго поколения» и новые данные о строении синапса и рецепторов несколько поколебали ее. Было обнаружено, что на пресинаптической мембране также имеются рецепторы, возбуждение которых оказывает тормозное действие, так как подавляет выброс медиатора через пресинаптическую мембрану. Для адренергических синапсов эти рецепторы обозначаются как сс2-адренорецепторы. Пресинаптические тормозные рецепторы имеются и в других (серотонинергических и дофаминергических) синапсах.
Их роль заключается в том, что при избытке медиатора в синаптической щели и, соответственно, слишком сильном возбуждении происходит активация пресинаптических рецепторов и уменьшается поступление медиатора, т. е. осуществляется ауторегуляция на уровне единичного синапса. Агонистом сс2-рецепторов является клонидин (клофелин), который, помимо гипотензивного действия, обладает также анксиолитическим эффектом. Далее выяснилось, что а2-адренорецепторы имеются и на постсинаптической мембране и что они встречаются не только в адренергических, но и в дофаминергических, холинергических и серотонинергических пресинаптических окончаниях [Dubocovich M., 1984] и их лигандом (специфическим эндогенным веществом, возбуждающим данные рецепторы) в некоторых отделах мозга является адреналин [Prichard D., 1984]. Таким образом, адреналин и норадреналин, воздействуя на О2-рецепторы, влияют на другие медиаторные системы.
Было установлено, что, помимо способности блокировать обратный захват норадреналина и серотонина, амитриптилин, доксепин и другие антидепрессанты обладают серотонинергическим эффектом. Антисеротонинергическое действие отчетливо выражено у антидепрессанта второго поколения — миансерина, который не влияет на обратный захват моноаминов. С другой стороны, избирательный блокатор обратного захвата серотонина— зимелидин — не имеет серотонинолитического эффекта, но является достаточно сильным антидепрессантом. Таким образом, данные о влиянии антидепрессантов на серотонинергические процессы оказались противоречивыми.
Характерно, что работа И. П. Лапина (1982), посвященная этому вопросу, озаглавлена «Серотониновый механизм действия антидепрессантов: позитивный или/и негативный?» Тщательный анализ литературы и многочисленные собственные данные не позволили прийти к однозначному заключению, и автор статьи считает, что, вероятно, важны оба механизма, а противоречивость клинических данных, возможно, определяется наличием двух форм депрессии — серотонинзависимых и серотониннезависимых.
Несколько меньше споров вызывает значение адренопозитивного эффекта для терапевтического действия антидепрессантов, хотя этот вопрос тоже недостаточно изучен: как указывалось, зимелидин обладает лишь серотонинергическим действием, но является эффективным антидепрессантом. В основном различия между отдельными препаратами выявляются при их однократном введении, в то время как при длительном применении антидепрессантов в опытах на животных обнаруживаются сходные сдвиги в ряде фармакологических тестов [Машковский М. Д., 1984]. Характерно, что для всех антидепрессантов для наступления терапевтического эффекта нужен период в 1… 2 нед. Эти данные позволяют предположить, что антидепрессивное действие связано не с увеличением количества или активности одного или нескольких медиаторов, а с перестройкой синаптических моноаминергических рецепторов.
Действительно, в настоящее время накопилось значительное количество данных, указывающих, что в процессе длительной терапии антидепрессантами различных групп снижается чувствительность постсинаптических b-адренорецепторов [Вальдман А. В., 1984]. Какое значение для антидепрессивного действия имеет это снижение чувствительности рецепторов, является ли оно следствием торможения активности а2-рецепторов, или причиной других изменений, до сих пор является предметом дискуссий и предположений. Во всяком случае ни описание химической формулы, ни интимные механизмы действия антидепрессантов пока еще не могут служить критериями для их выбора в каждом конкретном случае или для лечения определенных форм депрессии.
Однако в отношении «типичных» антидепрессантов был накоплен ряд данных, позволяющих в некоторой степени связать их фармакологические характеристики с особенностями терапевтического действия. Более 20 лет тому назад P. Kjelholz при прогнозировании особенностей антидепрессивного эффекта учитывал три компонента действия: стимулирующий, тимолептический и противотревожный, направленных на главные компоненты депрессивного синдрома: снижение уровня активности и побуждений,/ тоску и тревогу. Этот подход был чисто клиническим, поскольку в фармакологическом эксперименте на животных можно оценить активирующий и, в известной мере, противотревожный эффекты, но не тимолептический. Фармакологическая характеристика антидепрессантов включала адренергический и серотонинергический эффекты для ингибиторов МАО и, кроме того, холинолитический — для трициклических антидепрессантов. С холинолитическим действием связана значительная часть побочных явлений, а, по мнению некоторых исследователей, оно играет существенную роль в антидепрессивном эффекте.
Первым антидепрессантом из группы ингибиторов МАО был ипрониазид (ипразид), который по химическому строению относится к производным гидразина. В дальнейшем появились другие антидепрессанты этой группы: фенелзин (нардил), ниаламид (ниамид, нуредал), фенипразин, изокарбоксазид и др., а также производное циклопропиламина — транилципромин (трансамин, парнат). Все эти препараты необратимо тормозят МАО, осуществляющую окислительное дезаминирование моноаминов: норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина и др., причем эти препараты тормозят МАО типов А и В в мозге, печени, стенках кишечника. В организме МАО синтезируется достаточно быстро, и должно пройти определенное время, прежде чем она будет заблокирована в такой степени, что прирост моноаминов в нервной ткани станет ощутимым. Если МАО была достаточно полно заблокирована, то должно пройти 2…3 нед после отмены антидепрессантов, чтобы ее активность полностью восстановилась. К обратимым ингибиторам МАО относится паргилин, относительно мало применяемый в психиатрии и используемый как гипотензивное средство. В связи с частыми реакциями несовместимости и другими нежелательными эффектами последнее время препараты этой группы назначаются редко. К наиболее распространенным из них за рубежом относится фенелзин, в СССР для клинического применения разрешен ниамид (нуредал).
Первым трициклическим антидепрессантом был имипрамин (тофранил, м¨липрамин). К этой группе относятся амитриптилин (триптизол, дамилен), нортриптилин (аветил), дезметилимипрамин (дезипрамин, пертофран, петилил), хлоримипрамин (анафранил, кломипрамин), мелитрацен (траусабун), протиаден, доксепин (синекван), дибензепин (новерил), инсидон (опипрамол), тримипрамин (сапилент, герфонал) и некоторые другие. Одним из главных путей метаболизма трициклических антидепрессантов в организме является деметилирование. Выяснилось, что деметилированные метаболиты ряда этих препаратов (вторичные амины), такие как дезметилимипрамин и дезметиламитриптилин, обладают антидепрессивным действием. На этом основании было высказано предположение, что именно с ними и связан терапевтический эффект имипрамина и амитриптилина. Поэтому для более сильного воздействия деметилированные метаболиты были использованы как самостоятельные лекарственные препараты. Однако обнаружилось, что они не обладают существенным преимуществом в быстроте наступления терапевтического эффекта, а по действию отличаются от соответствующих исходных антидепрессантов более сильным адренопозитивным, более слабым серотонинергическим и менее выраженным холинолитическим эффектами, а в клинике обнаруживают более интенсивное стимулирующее и менее сильное противотревожное воздействие.
К «атипичным» антидепрессантам, или антидепрессантам второго поколения, относится широко применяемый в СССР пиразидол, являющийся обратимым ингибитором МАО типа А, которая более избирательно дезаминирует серотонин, норадреналин и дофамин и локализуется в основном в тканях мозга. Кроме того, пиразидол в относительно больших дозах угнетает обратный захват моноаминов. Другой представитель этой группы — мапротилин (людиомил)—в большей степени тормозит обратный захват норадреналина и по характеру действия напоминает трициклические антидепрессанты. Несмотря на значительное количество исследований, механизм действия миансерина менее ясен. Он обладает антисеротониновым эффектом и, вероятно, адрено-литическим, причем в большей степени влияет на тормозные сса-рецепторы. К антидепрессантам второго поколения также относятся вилоксазин, иприндол, тразодон, номифензин (аливал), зимелидин и др.
Терапевтическое применение антидепрессантов
Аффективные психозы Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н.
Успех медикаментозного лечения депрессии прежде всего определяется правильным выбором антидепрессанта, способа его применения и дозы. Существенное значение имеет схема наращивания и снижения доз препарата и, при необходимости, его сочетание с другими психотропными средствами.
В отношении «типичных» антидепрессантов главным критерием для выбора является соотношение активирующего и транквилизирующего компонентов их действия: чем больше удельный вес тревоги в структуре депрессивного синдрома, тем более выраженным анксиолитическим компонентом действия должен обладать показанный в этом случае антидепрессант, а чем отчетливее выступают анергия, снижение уровня побуждений, тем более сильный стимулирующий эффект должен быть у примененного препарата.
Нами была проведена клиническая оценка соотношения стимулирующего и транквилизирующего действия 10 «типичных» антидепрессантов в процессе лечения 302 больных эндогенной депрессией [Нуллер Ю. Л., 1981]. Результаты терапии учитывались по разработанной нами градуированной оценочной шкале. Шкала заполнялась до начала лечения, а затем еженедельно. Учитывалась выраженность в баллах каждого симптома, а для оценки общей тяжести депрессии суммировались баллы всех количественно учитываемых симптомов. В качестве основной характеристики препарата использовали его сравнительную эффективность при лечении 3 основных депрессивных синдромов: энергической депрессии, меланхолического и тревожно-депрессивного.
Испытываемые препараты использовались в оптимальной для данного больного дозе, так что они варьировали в широком диапазоне. Дозы амитриптилина и имипрамина (мелипрамина) составляли от 75 до 450 мг в день, в среднем 200…250 мг; анафранила—до 450 внутрь (средняя доза — 200 мг) и внутривенно — 50…100 мг; синеквана—150…450 мг, чаще 300…450 мг; новерила — 240…960 мг, чаще 40…560 мг; ниамида — внутрь 300…400 мг, внутривенно (капельно)—500…1000 мг; фенелзина — 40…100 мг, в среднем 60 мг внутрь.
В качестве положительного эффекта учитывали случаи полного исчезновения депрессивной симптоматики или ее редукции более чем на 1/3 по оценочной градуированной шкале. Меньшая степень улучшения расценивалась как «отсутствие эффекта».
В табл. 5 препараты расположены по мере убывания их эффективности при лечении энергической депрессии и нарастания терапевтического действия при тревожно-депрессивном синдроме. Кроме этого, соотношение стимулирующего и противотревожного эффектов оценивалось по следующим параметрам: сравнительная скорость регресса тревоги и остальных симптомов в случаях успешного лечения, частота обострения тревоги при неэффективной терапии, частота возникновения мании в процессе лечения. С учетом этих показателей, а также фармакологических данных препараты расположились в следующей последовательности: наиболее выраженный стимулирующий эффект был у ингибиторов МАО — фенелзина и ниамида, затем следовали дезипрамин (пертофран, петилил), новерил, имипрамин, анафранил, амитриптилин, доксепин (синекван) и инсидон. У трех последних препаратов транквилизирующий эффект отчетливо преобладал над стимулирующим. Соответственно ингибиторы МАО, новерил и дезипрамин показаны при энергической депрессии, новерил, имипрамин и анафранил — при меланхолическом синдроме, анафранил, амитриптилин, инсидон и синекван — при тревожно-депрессивном. Схематически показания для применения перечисленных антидепрессантов представлены на рис. 1.
Таблица 5. Сравнительные данные лечения разными антидепрессантами 302 больных с тремя депрессивными синдромами
Препарат
Число больных
Анергическая депрессия
Меланхолический синдром
Тревожно-депрессивный синдром
В общем
Фенелзин
87,5
62,5
20,0
57,0
Ниамид
83,2
64,7
18,2
56,0
Пертофран
80,0
61,5
—
—
Новерил
80,0
79,0
10,0
59,0
Имипрамин
66,7
75,0
30,0
64,5
Анафранил
—
86,3
60,0
78,3
Амитриптилин
50,0
74,0
78,3
74,0
Инсидон
—
50,0
64,5
52,0
Синекван
—
33,3
66,7
50,0
Рис. 1. Сравнительная эффективность антидепрессантов при различных синдромах эндогенной депрессии.
Помимо качественной была дана и количественная характеристика «силы» антидепрессивного эффекта отдельных препаратов, оценивавшаяся по максимальной тяжести депрессии, которая еще поддавалась лечению данным антидепрессантом, причем депрессивное состояние, разумеется, характеризовалось тем синдромом, при котором показан исследуемый препарат. При всей неточности подобной оценки были обнаружены достаточно заметные различия: наибольшей силой терапевтического воздействия обладали трициклические антидепрессанты: анафранил, имипрамин, пертофран, новерил, амитриптилин. Учитывая грубость оценки, различий между этими препаратами выявить не удалось,
но создалось впечатление, что анафранил немного превосходил остальные антидепрессанты. У ингибиторов МАО сила антидепрессивного эффекта была несколько ниже, а у инсидона и доксепина — еще слабее. Этот параметр антидепрессивного эффекта имеет значение при выборе препарата (например, при легкой и умеренной по тяжести тревожной депрессии, особенно в пожилом возрасте, предпочтительнее доксепин, однако если депрессия тяжелая или среднетяжелая, показан амитриптилин), а также при подборе доз.
При депрессии средней тяжести или тяжелой лечение необходимо начинать с достаточно больших доз. Исключение составляют больные преклонного возраста, ослабленные и страдающие соматическими заболеваниями. При среднетяжелой депрессии в первый день доза трициклических антидепрессантов составляет 75…100 мг, и в течение 3…4 дней она может быть доведена до 200… 250 мг. Желательно, особенно при тяжелой депрессии, начинать лечение с парентерального введения, причем наиболее эффективным оказывается внутривенное капельное введение препарата. Оно имеет ряд существенных преимуществ: быстрее достигается необходимая концентрация антидепрессанта в крови, что обеспечивает более быстрое наступление терапевтического эффекта, лекарство минует портальную систему и печень, в результате чего менее быстро происходит деметилирование, т. е. превращение имипрамина в дезметилимипрамин, амитриптилина — в дезметиламитриптилин, а, как указывалось, эти метаболиты обладают менее сильным противотревожным действием, что нежелательно в начале лечения, поскольку именно на этом этапе высок риск обострения тревоги и суицидных тенденций.
Было обнаружено, что терапевтическая эффективность трициклических антидепрессантов зависит от их стабильной концентрации в плазме крови. Так, М. Asberg (1976) показала, что антидепрессивное действие нортриптилина проявляется при его концентрации в крови не ниже 50 и не более 175 нг/мл, т. е. препарат действует в пределах «терапевтического окна». В ряде исследований были получены сходные результаты, однако в других последующих работах они не были подтверждены. А. Coppen и P. Milin (1980) привели данные нескольких работ, в которых либо была обнаружена только положительная корреляция между концентрацией амитриптилина и его эффективностью (т. е. чем выше концентрация, тем сильнее терапевтическое действие), либо корреляция отсутствовала.
Возможно, эти расхождения объясняются тем, что более четкую связь между концентрацией и эффектом удается выявить только у вторичных аминов (дезипрамина и нортриптилина), в то время как у третичных — имипрамина и амитриптилина — существует более сложная зависимость. Следует также учесть, что при одной и той же дозе стабильная концентрация трициклического препарата в крови может различаться у отдельных больных в 30 раз. Это указывает на то, что содержание антидепрессайта в клетках мозга не может быть прямо связано с его концентрацией в крови, иначе различия в эффективных дозах для отдельных больных отличались бы во много раз больше, чем обнаруживается в клинических исследованиях.
В повседневной клинической практике основным критерием для выбора дозы являются тяжесть депрессии, терапевтическое действие данной дозы и вызываемые ею побочные явления. Обычно суточная доза трициклических антидепрессантов у больных эндогенной депрессией составляет не менее 150 мг, чаще 200…250 мг, но в некоторых случаях она может быть доведена до 400…450 мг при приеме внутрь. При парентеральном введении дозы обычно ниже на 1/3-1/4. Для ниамида суточная доза колеблется от 150 до 300 мг, однако при парентеральном способе введения она может быть повышена до 1000 мг. Это обусловлено тем, что главным фактором, ограничивающим дозу гидразиновых ингибиторов МАО, является их гепатотоксическое действие, которое уменьшается, если лекарство вводится, минуя портальную систему и печень, т. е. не per os.
Современные антидепрессанты не прерывают фазу, а лишь купируют симптоматику. Несвоевременная отмена препаратов приводит к возобновлению депрессии, а иногда к удлинению приступа. Поэтому отменять лекарства следует крайне осторожно. Снижение доз начинается лишь после достижения полного терапевтического эффекта и проводится постепенно: обычно доза уменьшается через каждые 4… 5 сут на 25… 50 мг, причем последующее снижение осуществляется лишь при условии, что после предыдущего уменьшения не наступило ухудшение. При преждевременной отмене оно обычно наступает на 4… 5-й день. В этом случае дозу необходимо вновь повысить, причем не до предыдущей, а больше. Например, если снижение проводилось по 50 мг, то дозу препарата после наступления ухудшения следует повысить на 100 мг. Быстрая отмена показана лишь при переходе в манию или при полной уверенности, что наступила спонтанная интермиссия, что возможно у больных со стереотипными депрессивными фазами.
Дополнительным показателем своевременности окончания терапии может служить дексаметазоновый тест. Как указывалось ранее, у всех больных эндогенной депрессией с патологическим результатом теста в период фазы показатели нормализовались при наступлении светлого промежутка. Если, несмотря на редукцию депрессивной симптоматики, показатели ДМТ остаются патологическими, отменять антидепрессанты не следует, поскольку вероятность рецидива в этих случаях весьма велика. Сходные наблюдения приводятся J. Amsterdam и соавт. (1983).
В том случае, если в начале терапии наступило обострение или улучшение не наступило в течение 3… 4 нед при лечении максимальными дозами препарата, необходимо либо его заменить, либо сочетать с другими антидепрессивными средствами. В этом отношении большим недостатком обладают ингибиторы МАО: для полного восстановления инактивированной МАО необходимы 2…3 нед, и в этот период применение других антидепрессантов сопряжено с большим риском возникновения реакции несовместимости. Поэтому при безрезультатном лечении ими больной после его прекращения должен быть освобожден на время от терапии антидепрессантами. Обычно в этих случаях либо начинают ЭСТ, либо назначают противотревожные препараты: бензодиазепиновые транквилизаторы, хлорпротиксен, тизерцин.
Реакции несовместимости с рядом лекарственных препаратов и пищевых продуктов явились главной причиной редкости применения антидепрессантов — ингибиторов МАО. Эти реакции обусловлены следующими причинами:
— угнетением МАО типа А в центральных и периферических адренергических синапсах, вследствие чего вещества, обладающие адреномиметическим и адреносенсибилизирующим действием, вызывают чрезмерное возбуждение адренергических структур и соответствующие токсические эффекты;
— угнетением МАО типа Б стенок кишечника, что обусловливает беспрепятственное всасывание больших количеств предшественников биогенных аминов, содержащихся в ряде пищевых продуктов, и как следствие этого — усиление синтеза адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина в нервной ткани;
— угнетение ферментативной (дезинтоксикационной) активности печени.
Реакция несовместимости может возникнуть лишь в том случае, когда торможение МАО достигло значительной степени и в нервных окончаниях накопилось достаточно большое количество биогенных аминов. Поэтому токсические явления наступают при приеме противопоказанных препаратов у больных, которые до этого долго принимали ингибиторы МАО. Обратный порядок приема несовместимых лекарств не приводит к столь серьезным осложнениям.
Чаще всего в литературе встречаются описания реакций несовместимости, в том числе смертельных, при сочетании ингибиторов МАО с имипрамином. Это объясняется распространенностью имипрамина и выраженностью у него стимулирующего компонента действия. Подобные же осложнения встречаются и при сочетании с другими трициклическими антидепрессантами, однако у препаратов со значительным транквилизирующим компонентом действия (например, амитриптилин) они протекают легче и наблюдаются относительно реже.
Описаны также летальные исходы при сочетании с препаратами группы морфина, особенно пептидином (лидолом), анестезирующими средствами, симпатомиметиками, резерпином, бемегридом, а также пищевыми продуктами, содержащими большое количество тирамина: некоторыми сортами сыра, пивными дрожжами, молодым вином и др. Возникающие при этом реакции протекают с гипертермией, лейкоцитозом, судорогами, мышечными подергиваниями, гипертоническими кризами, затем возникает кома и очень часто смерть. Для их купирования применяются а-адреноблокаторы (фентоламин) или, при его отсутствии, аминазин. Описанные реакции несовместимости могут возникнуть через 2…3 нед после окончания приема ингибиторов МАО. Последние также потенцируют и пролонгируют действие барбитуратов.
За последние годы вновь появились статьи, в которых рекомендуется сочетание трициклических антидепрессантов с ингибиторами МАО в случаях резистентности к препаратам первой группы. С нашей точки зрения, риск такого сочетания слишком велик, особенно у больных со значительной тревогой, тенденцией к повышению артериального давления, вегетативными реакциями и у людей пожилого возраста. Недостатком необратимых ингибиторов МАО является гепатотоксическое действие, из-за чего их не следует давать людям с заболеваниями печени или гепатитом в анамнезе. Другой их побочный эффект — вызываемая ими гипотензия. Гипотензивным действием обладают также и трициклические антидепрессанты. Мы не останавливаемся на других побочных эффектах, поскольку они хорошо известны.
Таким образом, «классические» антидепрессанты по-прежнему являются эффективным методом лечения, оказывающим терапевтическое действие почти у 2/3 больных эндогенной депрессией. Однако необходимо согласиться с А. Б. Смулевичем и Г. П. Пантелеевой (1983), что потенциальные возможности препаратов этой группы уже исчерпаны и нужны принципиально новые методы лечения депрессии.
Другие средства лекарственной терапии депрессий предшественники моноаминов
Аффективные психозы Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н.
После того как было установлено, что антидепрессанты обладают адрено- и серотонинопозитивными эффектами и патогенез эндогенной депрессии связан с дефицитом норадреналина и серотонина, было естественно применить эти моноамины в качестве антидепрессивного средства. Однако, поскольку серотонин и норадреналин не проникают через гематоэнцефалический барьер, для лечения депрессии были использованы их предшественники: триптофан, 5-окситриптофан (5-ОТФ) и ДОФА,. которые хорошо проходят к клеткам мозга. Незаменимая аминокислота триптофан превращается в организме в 5-ОТФ, который, в свою очередь, превращается в серотонин (5-окситриптамин). ДОФА образуется из незаменимой аминокислоты тирозина и превращается в дофамин, который является медиатором дофаминергических нейронов и предшественником норадреналина. Все биогенные амины и их предшественники в живом организме являются лево-вращающими изомерами.
Часть поступающего с пищей триптофана подвергается в печени воздействию триптофанпирролазы (КФ 1. 13.11.11), которая активирует окисление триптофана (кинурениновый путь), в результате чего уменьшается его доля, идущая на синтез 5-ОТФ и, далее, серотонина. Триптофанпирролаза активируется глюкокортикоидами (положительная индукция фермента), вследствие чего при стрессе и в утренние часы, когда уровень кортизола увеличен, большее количество триптофана метаболизируется по кинурениновому пути. Триптофанпирролаза индуцируется также субстратом, т. е, триптофаном. В плазме крови триптофан находится в связанной форме с альбуминами. Неэстерифицированные жирные кислоты конкурируют с триптофаном за альбумины, и увеличение их уровня в плазме приводит к увеличению концентрации свободного триптофана. Лимитирующим ферментом в синтезе серотонина является триптофангидроксилаза, превращающая триптофан в 5-ОТФ, однако этот фермент в норме не насыщен субстратом.
Поэтому важную роль в образовании серотонина в мозге играет скорость транспорта триптофана через гематоэнцефалический барьер [Curzon G., 1980].
Предшественники серотонина триптофан и 5-ОТФ используются при лечении депрессии почти 20 лет, но, тем не менее, до сих пор данные об их эффективности остаются противоречивыми. Так, Н. Van Praag (1982) приводит суммарные данные 14 работ о применении 5-ОТФ, причем положительные результаты были получены в 12 исследованиях, а отрицательные — в двух. Антидепрессивное действие 5-ОТФ в дозах от 50 до 3000 мг в день было обнаружено у 191 из 350 лечившихся больных.
Однако в вышедшей за 2 года до этого обзорной статье R. Tissot, H. Shafner (1980) приводятся результаты 5 исследований, причем в 3 из них положительный эффект полностью отсутствовал, а в 2 — был неопределенным. Сопоставление этих обзоров показывает, как трудно получить достоверное представление о терапевтическом действии психотропных препаратов, основываясь только на литературных данных, и насколько теоретические установки авторов влияют на подбор и оценку чужих работ.
В собственных исследованиях Н. Van Praag сравнивал 5-ОТФ с наиболее сильным трициклическим антидепрессантом — хлоримипрамином — и пришел к заключению, что они равноэффективны при лечении «витальной депрессии» — униполярной и биполярной, а их сочетание обладает более сильным антидепрессивным действием, чем каждый из препаратов в отдельности. Суточная доза 5-ОТФ в этом исследовании составляла всего лишь 200 мг, но он применялся в сочетании с периферическим ингибитором декарбоксилазы, что уменьшало превращение 5-ОТФ в серотонин на периферии и, соответственно, увеличивало его поступление в мозг.
Еще более неопределенны данные об антидепрессивном действии 1-триптофана: в обзоре Н. Van Praag (1982) приводятся результаты 10 работ, причем в 5 из них триптофан по терапевтическому действию приравнивался к имипрамину или амитриптилину, в 3 — антидепрессивный эффект отсутствовал, а в 2 — он превосходил плацебо. Эффективность триптофана при биполярном течении МДП была значительно выше, чем при монополярном. Дозы триптофана составляли от 3 до 16 г в сутки. В большинстве работ он применялся в сочетании с аскорбиновой кислотой, пиридоксином и в одной — с никотинамидом.
Согласно Н. Van Praag (1982), антидепрессивный эффект 5-ОТФ является несомненным, в то время как терапевтическое действие триптофана слабее и в ряде случаев — сомнительно. Это различие вполне объяснимо, так как 5-ОТФ является непосредственным предшественником серотонина, в то время как триптофан должен предварительно превратиться в 5-ОТФ, причем, как указывалось ранее, значительная часть триптофана может уйти по кинурениновому пути метаболизма, а интенсивность этого превращения зависит от ряда факторов.
Таким образом, использование 1-триптофана в качестве самостоятельного антидепрессивного средства представляется малоперспективным, тем более, что как показывают наши и литературные данные, его терапевтическое действие при достаточно долгом применении имеет тенденцию к истощению, а препарат вызывает значительные побочные явления.
Существуют различные способы повысить эффективность триптофана: так, его сочетали с аскорбиновой кислотой, однако, учитывая, что она активирует синтез кортикоидов, которые индуцируют триптофанпирролазу, ценность такой комбинации представляется сомнительной. Пиридоксин (витамин В6)—кофермент декарбоксилазы, участвующей в синтезе серотонина, наиболее часто применяется в сочетании с триптофаном. Последние годы вместе с триптофаном обычно назначают два вещества, тормозящие триптофанпирролазу: никотинамид и аллопуринол. Однако эти данные были получены в опытах in vitro и на крысах. A. Green и соавт. (1980) показали, что у людей оба препарата не усиливают терапевтическое действие триптофана. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание триптофана с ингибиторами МАО.
Нами было проведено лечение 1-триптофаном 22 больных эндогенной депрессией. У 14 депрессивные состояния характеризовались затяжным течением (1 год и более), низкой терапевтической чувствительностью и значительной тяжестью симптоматики. 16 больных получали ниамид в дозах до 300 мг/день до начала лечения триптофаном, причем последние 2 нед их состояние оставалось стабильным. Остальные больные получали триптофан «в чистом виде». Оптимальные суточные дозы 1-триптофана составили 6… 7 г. Как правило, их увеличение вызывало побочные эффекты и не приводило к дальнейшему улучшению состояния больных. Очевидно, это объясняется тем, что триптофан, являясь субстратом триптофанпирролазы, в больших количествах активирует этот фермент. Большую часть дозы мы распределяли на вечерние часы, когда уровень кортизола минимален.
У 2 из 16 больных, получавших триптофан вместе с ниамидом, через 1… 2 нед отмечалось полное исчезновение депрессивной симптоматики, которое нельзя было связать со спонтанной ремиссией, учитывая затяжное течение фазы и то, что первые признаки улучшения наступили через несколько дней после начала лечения триптофаном, У 12 больных наступило значительное смягчение депрессии. Это улучшение нельзя было приписать действию одного ниамида, поскольку последние недели он не проявлял терапевтического эффекта. Учитывая неблагоприятное течение и резистентность по отношению к терапии у отобранных больных, полученные результаты представляются обнадеживающими. У 6 больных, получавших только 1-триптофан, глубина депрессии была меньше и у 4 из них фазы не были затяжными. У 1 больной наступило полное исчезновение депрессивной симптоматики и через 2..3 дня возникла мания, а у 1—отмечалось значительное улучшение.
Таким образом, в
Случайной величины Плотностью распределения вероятностей непрерывной случайной величины Х называют функцию f(x) – первую производную от функции распределения F(x):
Понятие плотность распределения вероятностей случайной величины Х для дискретной величины неприменима...
