Пенициллины.

Ингибиторы b-лактамаз проявляют слабо выраженную антибактериальную активность, но необратимо ингибируют b-лактамазу. При использовании в виде комбинированных лекарственных форм в сочетании с пенициллинами они защищают их от гидролиза и инактивации, т.е. повышают устойчивость к разложению.

 

Пенициллины.

Структурной основой природных и полусинтетических пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, которая включает конденсированные тиазолидиновый (A) и лактамный (B) циклы:

Лактамный цикл впервые обнаружен в природных пенициллинах и отличается большой лабильностью к воздействию различных факторов.

Пенициллин получают путем микробиологического синтеза. Отобранные для этой цели в результате селекции промышленные штаммы плесени выделяют более 3 мг/мл бензилпенициллина за 90–120 ч ферментации, что в сотни раз больше, чем удавалось получать пенициллина из природных штаммов. В состав питательной среды обязательно входит предшественник, химическая структура которого сходна с соответствующим данному антибиотику радикалу в положении 6. В частности, при производстве бензилпенициллина предшественником служит фенилуксусная кислота или ее производные; для биосинтеза феноксиметилпенициллина — феноксиуксусная кислота и т.д.

Схема биосинтеза бензилпенициллина:

Выделение пенициллина осуществляют фильтрованием или центрифугированием. Очистку проводят способом замены растворителя.

Отделяют пенициллины друг от друга различными способами:

· адсорбционной хроматографией (на активированном угле или оксиде алюминия);

· распределительной хроматографией (на силикагеле)

· противоточным распределением.

Кристаллические соли высокой степени чистоты получают перекристаллизацией из органических растворителей.

Особенно широко для очистки пенициллинов применяют ионообменную сорбцию.

Пенициллины за счет наличия карбоксильной группы являются кислотами, представляющими собой кристаллические вещества, очень гигроскопичные и легко инактивирующиеся. Инактивация происходит под действием кислот, щелочей и других факторов вследствие гидролиза очень лабильного в-лактамного цикла с потерей биологической активности в результате образования неактивной пенициллоиновой кислоты:

 

в-лактамный цикл бензилпенициллина легко разрушается под действием фермента пенициллиназы (в-лактамазы), продуцируемой многими микроорганизмами. Кроме того, многолетнее его применение привело к широкому распространению резистентных микробов. Эти обстоятельства послужили предпосылкой создания полусинтетических пенициллинов.