Нитраты. Фармакодинамика, фармакокинетика нитроглицерина, изособида динитрата, изосорбида мононитрата. Схема их применения.

Тема: Сердечно-сосудистая система

Нитраты. Фармакодинамика, фармакокинетика нитроглицерина, изособида динитрата, изосорбида мононитрата. Схема их применения.

 

 

Органические нитраты применяют для лечения различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе стабильной, вазоспастической, нестабильной и постинфарктной стенокардии [1-5]. Наличие синдрома стенокардии остается основным показанием для включения нитратов в схему лечения больных. Эффективность нитропрепаратов, в первую очередь нитроглицерина (НГ), в купировании болевых ощущений является своеобразным критерием, подтверждающим диагноз стенокардии.
В настоящее время в клинической практике нашли применение три препарата из группы органических нитратов – тринитрат глицерина (НГ), изосорбида динитрат (ИДН) и изосорбида мононитрат (ИМН). Все эти лекарственные средства имеют общий механизм действия и относятся к эндотелий-независимым вазодилататорам. Их антиангинальный эффект реализуется за счет снижения потребности миокарда в кислороде и улучшения миокардиальной перфузии. Нитраты действуют путем высвобождения оксида азота (NO) – вещества, которое является аналогом эндотелий-зависимого фактора релаксации. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозин монофосфат (цГМФ), обладающий свойством расслаблять гладкомышечные клетки сосудистой стенки [6].
Вазодилатация, основной гемодинамический эффект нитратов, имеет дозозависимый характер. При назначении низких доз препараты вызывают расширение преимущественно венозных сосудов [6-8]. Это приводит к депонированию крови в венозном русле и снижению преднагрузки на сердце (перегрузки объемом). Уменьшение притока крови к сердцу, за счет указанного механизма, ведет к снижению давления в камерах сердца, в частности, конечно-диастолического давления в полости левого желудочка, и снижению систолического напряжения его стенок. Вследствие этого потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных областях, что играет важную роль при ишемии у больных с ИБС. При использовании высоких доз препараты этой группы влияют преимущественно на крупные артерии и артериолы с диаметром просвета более 100 мкм (постнагрузка) [8, 9]. Нитраты, включая НГ, способны предотвращать и купировать ангиоспазм коронарных артерий, что подтверждается данными ангиографических исследований. Кроме того, препараты способствуют перераспределению коронарного кровотока в ишемизированные участки миокарда, что связано с избирательным расширением крупных коронарных сосудов и является важнейшим фактором оптимизации миокардиального кровотока в зонах ишемии. Нитраты улучшают коллатеральный кровоток; снижают артериальное давление (АД) и рефлекторно повышают частоту сердечных сокращений [6, 7, 8, 10].
Кроме того, препараты уменьшают давление заклинивания в легочных капиллярах, легочное венозное давление и давление в правом предсердии, что способствует устранению симптоматики (одышки) в условиях острой левожелудочковой недостаточности, при инфаркте миокарда (ИМ) с отеком легких [11, 12, 13]. благодаря высвобождению NO и активации гуанилатциклазы, нитраты оказывают некоторое антитромбоцитарное действие, уменьшая агрегацию и адгезию тромбоцитов у части больных [6, 14]. Кроме того, исследования свидетельствуют, что эндогенный оксид азота устраняет последствия ишемии миокарда, а назначение фармакологических средств-донаторов NO ускоряет этот процесс. С NO связывают также такие важнейшие физиологические функции как регуляция сосудистого тонуса, апоптоз, влияние на адгезию лейкоцитов и пролиферацию гладкомышечных элементов. Существуют доказательства антиатеросклеротических свойств нитратов, в частности, ИМН в экспериментальных работах улучшал эндотелиальную функцию, уменьшал повреждения интимы сосудов и препятствовал оксидации липопротеинов низкой плотности.
Несмотря на универсальность действия органических нитратов, препараты этой группы существенно различаются по своим фармакологическим свойствам. Наиболее значимые различия нитратов касаются таких важнейших показателей фармакокинетики, как биодоступность (% действующего вещества, попадающего в системный кровоток и оказывающего терапевтический эффект) и период полувыведения, отражающий продолжительность действия лекарственного средства. Так, НГ, липофильное вещество, характеризуется быстрым развитием фармакологического эффекта, очень коротким (до 7 минут) периодом полувыведения и широким диапазоном индивидуальной биодоступности при абсорбции из желудочно-кишечного тракта, поэтому препарат используют в виде сублингвальных таблеток. Сублингвальный прием НГ обеспечивает прямое попадание активного ингредиента в системное кровообращение, благодаря чему препарат в очень незначительной степени подвергается деградации в системе печеночных нитратредуктаз и имеет почти 100% биодоступность. НГ обнаруживается в крови уже через 15 секунд после приема. Максимальная концентрация препарата в плазме регистрируется в течение 2-3 минут, что определяет быстрое наступление терапевтического эффекта. Гидрофильный ИМН при пероральном применении имеет длительный период действия и стабильную высокую (до 90-100%) биодоступность. Фармакологические особенности лекарственных средств определяют показания к их применению.

Во время приступа стенокардии НГ оказывает выраженный и быстрый (в течение нескольких минут) терапевтический эффект, в связи с чем он считается эталонным антиангинальным препаратом и в сублингвальных лекарственных формах рекомендован всем пациентам с ИБС для купирвания приступов стенокардии при отсутствии противопоказаний. В качестве стандартного антиангинального средства НГ включен в соответствующие отечественные и международные рекомендации [1-5].

Препарат применяют для лечения стабильной, вазоспастической, нестабильной, постинфарктной стенокардии. Количество НГ, которое требуется для устранения болевых приступов в течение определенного промежутка времени, например, в течение суток или недели, может использоваться для оценки тяжести клинического состояния пациента. Этот же показатель считается простым и надежным критерием эффективности антиангинальной терапии с использованием других лекарственных средств. Назначение НГ может быть полезным и в качестве профилактической меры, если препарат принимать непосредственно перед нагрузками, которые обычно вызывают приступы стенокардии [1-5]. НГ также может использоваться для купирования проявлений острой левожелудочковой недостаточности [11, 12]. Изосорбида динитрат и мононитрат, учитывая более медленное начало и более длительный период действия, применяют для профилактики приступов стенокардии.
Следует отметить, что до настоящего времени влияние нитратов на долговременный прогноз больных с ИБС в масштабных контролируемых клинических исследованиях в достаточной степени не изучалось и остается недоказанным. Поэтому применение нитратов у больных без синдрома стенокардии считается нецелесообразным. По этой же причине нет оснований назначать препарат больным с подозрением на ИБС или факторами риска ее развития.
Вместе с тем, эти препараты, и особенно НГ, в связи с высокой антиангинальной активностью остаются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств для лечения стенокардии.
Нитраты эффективны у большинства пациентов с ИБС. Только 10% больных стенокардией не чувствительны к терапии нитратами [15, 16]. По данным Euro Heart Survey за 2006 год [17] кардиологи назначают различные лекарственные формы нитратов 59% пациентов со стабильной стенокардией. По результатам исследования EPPI II (Etude de prescription postinfarctus), после выписки из стационара нитраты принимают почти половина больных, перенесших ИМ [18]. Высокую антиангинальную активность НГ подтверждают результаты исследования «Randomized Trial Comparing Intravenous Nitroglycerin and Heparin for Treatment of Unstable Angina Secondary to Restenosis after Coronary Artery Angioplasty» [19]. В этом исследовании сравнивали эффективность внутривенного введения НГ, гепарина и плацебо у 200 пациентов с нестабильной стенокардией, развившейся в результате рестеноза в течение 2-х месяцев после коронарной ангиопластики. В качестве базовой терапии пациенты получали аспирин, блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция. Наиболее эффективной у этих больных оказалась схема лечения, включающая НГ. Во всяком случае, повторные ангинозные боли регистрировались у 75% пациентов, которые получали гепарин или плацебо и только у 42,6% и 41,7% больных, которым вводили НГ или НГ + гепарин соответственно (р < 0,003). Рефрактерная стенокардия, требовавшая ангиографического вмешательства, наблюдалась у 22,9% и 29,2% больных, получавших плацебо и гепарин, и только у 4,3% пациентов, леченных НГ. Дополнительное назначение гепарина не оказывало значительного влияния на результаты терапии. Т.е. несмотря на то, что повышение склонности к тромбообразованию рассматривают как основной патофизиологический механизм развития нестабильной стенокардии, наиболее эффективным для купирования болевого синдрома у таких сложных больных оказался НГ. Выраженный антиангинальный эффект НГ демонстрировал у больных с рефрактерным болевым синдромом при нестабильной [20] и спонтанной стенокардии [21].
Эффективное воздействие на симптомы ИБС оказывали нитраты в исследовании GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) [22]. В нем приняли участие 18 895 пациентов с острым ИМ, поступившие в стационар в течение первых 24 часов после начала заболевания. Все они планово получали нитроглицерин внутривенно в течение первых 24 часов, а затем трансдермальную лекарственную форму НГ или ИМН 50 мг/сут в течение 6 нед. По результатам исследования назначение нитратов оказывало достоверный антиангинальный эффект. Совместное назначение нитратов и лизиноприла в рамках указанного исследования сопровождалось улучшением прогноза больных как краткосрочного (6-недельного), так и более долговременного (6-месячного) [22, 23].
В масштабном исследовании ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival), включившем 58 050 больных с острым ИМ, изучали влияние на прогноз ИМН и плацебо. Препарат назначали в дозе 60 мг/день. Терапию начинали в течение первых 8 часов после развития инфаркта. Антитромбоцитарные препараты в качестве базовой терапии получали 94% больных. Тромболизис был проведен 70% пациентов. Назначение исследуемого препарата в течение 5-ти недель сопровождалось достоверно высоким антиангинальным эффектом и положительной, хотя и недостоверной, тенденцией в отношении уровня смертности больных – 7,34% против 7,54% на фоне приема плацебо [24].
Терапевтическая эффективность ИМН подтверждается рядом клинических исследований. N. Kostik и H. Hermann [25, 26] изучали действие ИМН у больных со стабильной стенокардией. В течение 4 недель лечения препарат уменьшал суммарное количество приступов стенокардии на 86 и 61% соответственно. В исследованиях H. Krepp [27], M. Ahmadinejad et al. [28], W. Heepe и U. Gathmann-Lewik [29], период наблюдения в которых был более длительным (до 12 месяцев), на фоне приема ИМН (50 мг в сутки) снижалась на 92%, 94%, 76% соответственно суммарная частота приступов стенокардии. Прием нитратов повышал толерантность к физической нагрузке. По данным T. von Arnim et al. [30] препарат уменьшал не только количество приступов стенокардии, но и частоту развития бессимптомных эпизодов ишемии при проведении суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. У 20 больных после недельной терапии ИМН суммарное количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда снизилось на 68%.
В целом, терапевтическая эффективность органических нитратов соответствует эффективности других групп антиангинальных препаратов, блокаторов β-адренорецепторов и антагонистов кальция [31, 32]. Назначение нитратов в составе комбинированной терапии с другими антиангинальными средствами по данным M. Bassan et al. [31, 33] повышает их антиангинальную и антиишемическую эффективность.
Терапия нитратами, в целом, хорошо переносится. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с приемом нитропрепаратов, является головная боль. Этот же симптом – наиболее распространенная причина отмены нитратов. Однако у части пациентов головная боль носит транзиторный характер и со временем исчезает несмотря на продолжение терапии, при этом антиангинальный эффект сохраняется. Назначение нитратов может вызывать артериальную гипотензию, редко – пресинкопальные и синкопальные состояния; постоянный прием больших доз препаратов может привести к развитию метгемоглобинемии. Среди факторов, способствующих развитию побочных эффектов, следует отметить склонность к артериальной гипотензии и ортостатическим реакциям, пожилой возраст, повышенное внутричерепное давление. Риск гипотензии повышается при дегидратации организма, например, после форсированной диуретической терапии, при ограничениях приема жидкости, патологических состояниях, сопровождающихся рвотой и диареей, а также после употребления алкоголя. Учитывая фармакокинетические свойства нитропрепаратов, наиболее высокий риск гипотензивных реакций связан с приемом НГ, особенно при использовании в течение короткого промежутка времени нескольких таблеток, а также у лиц, применяющих препарат впервые. Для предупреждения подобных нежелательных реакций целесообразно рекомендовать принимать НГ в положении сидя, при необходимости использования нескольких таблеток интервал между ними не должен быть менее 5 минут. Назначение нитратов больным с выраженной анемией и патологией печени увеличивает риск развития метгемоглобинемии. Нитраты могут повышать давление спинномозговой жидкости, поэтому их применение не рекомендуется, а в случае необходимости требует особой осторожности у пациентов после геморрагического инсульта и черепно-мозговых травм. Нитраты способны повышать внутриглазное давление, поэтому препараты противопоказаны при закрытоугольной форме глаукомы. У больных с выраженными нарушениями функции почек замедляется элиминация нитропрепаратов, что требует коррекции дозирования.
Избыточное снижение АД возможно при одновременном назначении нитратов с лекарственными средствами, способными оказывать синергическое гипотензивное и вазодилатирующее действие. Принципиальное значение имеет взаимодействие органических нитратов с ингибиторами фосфодиэстеразы-5, в частности с лекарственными средствами, которые в настоящее время применяют для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил, варденафил) [6, 7]. Использование подобной комбинации может вызвать развитие неконтролируемой артериальной гипотензии. В основе подобных реакций лежит фармакологическое взаимодействие препаратов, связанное с влиянием на общий субстрат – цГМФ. Действие нитратов реализуется за счет синтеза цГМФ. Фермент фосфодиэстераза обеспечивает его распад. Блокада фермента указанными лекарственными препаратами в случае одновременного приема нитратов способствует выраженной и стойкой вазодилатации, что может привести к значительному падению АД, развитию синкопальных состояний. Во избежание подобных серьезных реакций использование силденафила возможно только при условии как минимум 24-часового перерыва после приема нитратов, включая нитроглицерин. Для более длительнодействующего тадалафила этот интервал должен быть продлен до 48 часов. Снижение АД с появлением соответствующей клинической симптоматики, включая ортостатические реакции, возможно при одновременном приеме нитратов и других вазодилататоров, антиадренергических препаратов, опиоидных аналгетиков, барбитуратов, трициклических антидепрессантов.
Регулярный прием, особенно больших доз препаратов, может привести к развитию толерантности к нитратам, что сопровождается снижением клинической эффективности лекарственного средства [34]. Сведения о том, что терапевтическое действие нитратов со временем может уменьшаться, появились еще в конце ХIХ века. Механизм этого явления до конца не выяснен. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности снижением концентрации сульфгидрильных радикалов (SH-), активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышением внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскулярного градиента Старлинга, образованием свободных радикалов с повышением деградации оксида азота. Риск возникновение толерантности к нитратам в значительной степени варьирует у разных пациентов. Например, постоянный прием обычных таблеток изосорбида динитрата по 10-20 мг 4 раза в день в течение 1 месяца сопровождается полной потерей антиангинальной активности у 10-15% больных. У 60-70% пациентов эффективность препарата значительно снижается, а у 10-15% оставшихся больных действие лекарства остается стабильным

Изосорбида динитрат (Динисорб, Динит, Дитрат)Isosorbide dinitrate

Фармакологическая группа. Вазодилатирующее средство, нитрат.

Терапевтические эффекты. Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Стимулирует образование "первого прохождения" оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) в эндотелии сосудов, вызывающего активацию внутриклеточной гуанилатциклазы, следствием чего является увеличение цГМФ (медиатор вазодилатации). Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения преднагрузки и постнагрузки (уменьшает конечный диастолический объем ЛЖ и снижает систолическое напряжение его стенок). Обладает коронарорасширяющим действием. Снижает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в "малом" круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, стенокардией. Расширяет сосуды головного мозга, что может сопровождаться головной болью. Как и к др. нитратам, развивается перекрестная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается. Начало действия после сублингвального приема или разжевывания - 2-5 мин, после приема внутрь капсул и таблеток - 15-40 мин, пролонгированных форм - 30 мин. Длительность действия - 1-2 ч, 4-6 и 12 ч соответственно. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект проявляется через 30 с и продолжается 15-120 мин.

Лекарственные формы. Концентрат для приготовления раствора для инфузий,

спрей дозированный, спрей подъязычный дозированный, таблетки,

таблетки пролонгированного действия.

Показания. Стенокардия (купирование и профилактика, в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. осложненный острой левожелудочковой недостаточностью), состояние после инфаркта миокарда. Спазм коронарных артерий (профилактика и лечение при использовании сердечного катетера). ХСН, отек легких, гипертензия в "малом" круге кровообращения, "легочное" сердце (в составе комбинированной терапии). Спазм периферических артерий (облитерирующий эндартериит, ангиоспастический ретинит).

Дозы и применение. Сублингвально, внутрь, парентерально, местно, наружно. Сублингвально. Спрей: 1-3 дозы (1.25-3.75 мг) впрыскивают в полость рта с интервалом около 30 с на фоне задержки дыхания. Если через 5 мин не наступает улучшения, ингаляцию повторяют (при условии постоянного контроля АД и ЧСС). Для профилактики коронарного спазма в случае катетеризации следует применить 1-2 дозы непосредственно перед процедурой. Таблетки: по 2.5-5 мг, при необходимости - каждые 2-3 ч. Для купирования приступа стенокардии - сублингвально (для ускорения действия таблетку целесобразно разжевать). Внутрь. 10-20 мг 4-5 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды, не разжевывая, запивая стаканом воды. При недостаточной выраженности эффекта с 3-5 дня лечения дозу увеличивают до 60-120 мг/сут. Кратность назначения зависит от продолжительности действия и составляет для таблеток средней продолжительности действия (таблетки с содержанием по 5, 10 и 20 мг) 3-4 раза; для таблеток ретард 20 мг - 2-3 раза; для таблеток ретард 40 и 60 мг - 2 раза; для таблеток ретард 120 мг - 1 раз в сутки. В составе комплексной терапии ХСН применяют по 10-20 мг 3-4 раза в сутки. Парентерально. В/в капельно, 0.1 мг/мл с начальной скоростью 3-4 кап/мин или 0.2 мг/мл со скоростью 1-2 кап/мин. Скорость введения можно увеличивать каждые 5 мин на 2-3 кап, в зависимости от реакции больного (при условии мониторирования АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза). Максимальная скорость введения - 33 кап/мин (для раствора с концентрацией изосорбида динитрата 0.1 мг/мл) и 17 кап/мин (для раствора с концентрацией 0.2 мг/мл). Трансбуккально. Пластины (20-40 мг) приклеивают на слизистую оболочку десны на передней поверхности верхней челюсти на уровне резцов или малых коренных зубов, каждый раз чередуя стороны, 1-3 раза в день. ТТС: участок кожи протирают этанолом или водой; с системы удаляют защитное покрытие, прикладывают липкой стороной к коже и прижимают для обеспечения контакта всей поверхности с кожей. Выбранный участок кожи должен быть без волосяного покрова и не подвергаться интенсивному механическому воздействию (внутренняя поверхность предплечья, боковая или передняя поверхность грудной клетки, кожа спины). Следующая система наклеивается на др. (желательно симметричный) участок кожи. Доза пропорциональна площади и составляет 0.5-1 мг/кв.см. Для подбора индивидуальной дозы система может быть разрезана на части любого размера. Длительность разовой аппликации - 12-24 ч. Курс лечения - 2 нед. Следует избегать резкой отмены. Спрей для накожного нанесения: с расстояния 20 см производится распыление 1-2 доз и растирание его кончиками пальцев. После высыхания спрея кожу можно закрыть одеждой. Через 20 мин участки кожи можно мыть. Мазь: начальная доза - 1 г мази 1-2 раза в сутки; наносится на область груди, внутреннюю поверхность предплечий или живот; минимальная площадь поверхности нанесения - 20 кв.см.

Противопоказания. Гиперчувствительность. Для в/в введения (за исключением особых обстоятельств) - геморрагический инсульт, ЧМТ (повышает внутричерепное давление), внутричерепная гипертензия, тампонада сердца, констриктивный перикардит, гиповолемия (должна быть скорректирована перед использованием нитроглицерина - риск выраженного снижения АД). C осторожностью - для всех форм (сопоставляя риск и пользу) - геморрагический инсульт, недавно перенесенная ЧМТ, острый инфаркт миокарда (риск снижения АД и тахикардии, которые могут усилить ишемию), глаукома (риск повышения внутриглазного давления), тяжелая анемия, тиреотоксикоз, артериальная гипотензия с низким систолическим АД (может усугубить состояние, вызвав парадоксальную брадикардию и приступы стенокардии), ГОКМП (возможно учащения приступов стенокардии), тяжелая ХПН, печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии), беременность, период лактации, детский возраст (безопасность применения не установлена). Для пероральных лекарственных форм - повышенная перистальтика ЖКТ, синдром мальабсорбции.

 

Изосорбида мононитрат (Изомонат, Кардисорб, Кардикс моно) Isosorbide mononitrate

Фармакологическая группа. Вазодилатирующее средство, нитрат.

Терапевтические эффекты. Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Стимулирует образование оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) в эндотелии сосудов, вызывающего активацию внутриклеточной гуанилатциклазы, следствием чего является увеличение цГМФ (медиатор вазодилатации). Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения преднагрузки и постнагрузки (уменьшает КДО ЛЖ и снижает систолическое напряжение его стенок). Обладает коронарорасширяющим действием. Снижает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в "малом" круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, стенокардией. Расширяет сосуды головного мозга, твердой мозговой оболочки, что может сопровождаться головной болью. Как и к др. нитратам, развивается перекрестная толерантность. После перерыва в применнии чувствительность к нему быстро восстанавливается. Антиангиальный эффект наступает через 30-45 мин после приема внутрь и продолжается до 8-10 ч.

Лекарственные формы. Капсулы, капсулы пролонгированного действия, капсулы ретард, таблетки, таблетки пролонгированного действия.

Показания. Стенокардия (профилактика). ХСН, гипертензия в "малом" круге кровообращения, "легочное" сердце (лечение в составе комбинированной терапии). Спазм периферических артерий (облитерирующий эндартериит, ангиоспастический ретинит).

Дозы и применение. Внутрь (таблетки, капсулы), за 1 ч до или через 2 ч после еды. Капсулы принимать, не разжевывая, запивая стаканом воды. Начальная доза - 10-20 мг 2 раза в день (для ЛС средней продолжительности действия) или по 40-50 мг 1 раз в сутки (для капсул ретард и таблеток депо). Начиная с 3-4 дня дозу можно увеличить до 20-40 мг 2 раза в сутки (для ЛС средней продолжительности действия), увеличивая дозу при необходимости до 60-80 мг/сут. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Противопоказания. Гиперчувствительность. C осторожностью - для всех форм (сопоставляя риск и пользу) - геморрагический инсульт, недавно перенесенная ЧМТ, острый инфаркт миокарда (риск снижения АД и тахикардии, которые могут усилить ишемию), глаукома (риск повышения внутриглазного давления), тяжелая анемия, тиреотоксикоз, артериальная гипотензия с низким систолическим АД (может усугубить состояние, вызвав парадоксальную брадикардию и приступы стенокардии), ГКМП (возможно учащения приступов стенокардии), тяжелая почечная недостаточность, печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии), беременность, период лактации, детский возраст (безопасность применения не установлена). Для пролонгированных лекарственных форм для приема внутрь - повышенная перистальтика ЖКТ, синдром мальабсорбции.

 

Нитроглицерин (Глюконит, Депонит 10, Миовин, Нирмин)Nitroglycerin

Фармакологическая группа. Вазодилатирующее средство, нитрат.

Терапевтические эффекты. Венодилатирующее средство из группы нитратов. Нитраты способны высвобождать из своей молекулы оксид азота, являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором - медиатором прямой активации гуанилатциклазы. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных волокон (преимущественно венул и вен). Оказывает антиангинальное и спазмолитическое действие, расслабляет гладкую мускулатуру сосудистых стенок, бронхов, ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеточников. При в/в введении вызывает быстрое уменьшение преднагрузки на сердце за счет расширения периферических вен. Уменьшает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в "малом" круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких, снижает постнагрузку, потребность миокарда в кислороде (за счет снижения преднагрузки, постнагрузки и напряжения стенок желудочков в связи с уменьшением объема сердца). Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Оказывает центральное тормозящее влияние на симпатический тонус сосудов, угнетая сосудистый компонент формирования болевого синдрома. Вызывает расширение мозговых сосудов, чем объясняется головная боль при его применении. При длительном или частом применении нитратов пролонгированного действия наблюдается развитие толерантности к препарату (ослабление терапевтического эффекта). После перерыва чувствительность восстанавливается. С целью предотвращения возникновения толерантности рекомендуется соблюдать ежедневный, предпочтительно ночной "безнитратный интервал" в течение 8-12 ч. У большинства пациентов такая терапия является более эффективной, чем непрерывное лечение. При использовании в сублингвальных и буккальных формах приступ стенокардии устраняется через 1.5 мин, гемодинамический и антиангинальный эффект сохраняются до 30 мин и 5 ч соответственно. При нанесении мази антиангинальный эффект наблюдается через 15-60 мин и продолжается 3-4 ч. В таблетках ретард может предотвращать развитие приступов. После приема внутрь нитроглицерин в тонком кишечнике постепенно выделяется из капсулы и всасывается; действие наступает через 30-60 мин после приема и длится 4-6 ч (в течение этого периода в печени происходит его превращение в неактивные метаболиты). ТТС представляет собой плоскую многослойную систему, обеспечивающую после прикрепления пластыря на кожу непрерывное высвобождение нитроглицерина через проницаемую мембрану, регулирующую скорость его высвобождения из резервуара с ЛС. Активное вещество постепенно проникает в кровеносные сосуды кожи, что обеспечивает его циркуляцию в системе кровообращения в относительно постоянных концентрациях в течение рекомендуемого для аппликации периода времени. Через 12 ч ТТС высвобождает 10% первоначального содержания нитроглицерина. Поскольку из ТТС на каждый кв.см поверхности постоянно высвобождается одинаковое количество нитроглицерина, получаемая больным доза зависит исключительно от размера контактной поверхности системы. Непрерывную терапию ТТС можно проводить тем пациентам, у которых клинический эффект препарата в течение длительного периода времени практически не меняется. Эффект при использовании ТТС наступает через 0.5-3 ч и сохраняется до 8-10 ч.

Лекарственные формы. Аэрозоль подъязычный дозированный, капсулы подъязычные,

капсулы пролонгированного действия, концентрат для приготовления раствора для инфузий,

раствор для внутривенного введения, спрей дозированный для сублингвального применения,

спрей подъязычный дозированный, таблетки подъязычные, таблетки пролонгированного действия, таблетки, пролонгированного действия покрытые оболочкой, таблетки с замедленным высвобождением, таблетки сублингвальные, трансдермальная терапевтическая система.

Показания. ИБС: стенокардия (лечение, профилактика), инфаркт миокарда (реабилитация). Для в/в введения - острый инфаркт миокарда (в т.ч. осложненный острой ЛЖ недостаточностью); нестабильная и постинфарктная стенокардия; отек легких, стенокардия (рефрактерность к др. видам терапии), управляемая гипотензия во время оперативных вмешательств с целью уменьшения кровотечения в операционном поле, окклюзия центральной артерии сетчатки глаза.

Дозы и применение. Внутрь, сублингвально, буккально, в/в, трансдермально, накожно. Купирование стенокардии. Сублингвально (таблетку, капсулу держат под языком до полного рассасывания, не проглатывая), сразу после возникновения боли - 0.5-1 мг на прием. При необходимости для достижения более быстрого эффекта, капсулу следует сразу раздавить зубами, повторять прием капсулы можно через 30-40 мин. У многих больных со стабильной стенокардией эффект наступает и от меньшей дозы (1/2-1/3 таблетки), поэтому, если боль быстро проходит, остаток таблетки, не успевшей рассосаться, рекомендуется выплюнуть. Обычно антиангинальный эффект проявляется уже через 0.5-2 мин; 75% больных отмечают улучшение в течение первых 3 мин, а еще 15% - в течение 4-5 мин. При отсутствии антиангинального действия, в течение первых 5 мин нужно принять еще 0.5 мг нитроглицерина. При отсутствии терапевтического эффекта после приема 2-3 таблеток нужно немедленно вызывать врача. Длительность действия после сублингвального приема - около 45 мин. При частых приступах стенокардии целесообразно назначать пролонгированные формы нитратов. Если приступ стенокардии развивается на фоне лечения пролонгированными нитратами, для купирования острого приступа необходимо сублингвально принять нитроглицерин. Толерантность к сублингвальным формам нитроглицерина развивается нечасто, тем не менее при ее возникновении у некоторых больных дозу препарата приходится постепенно увеличивать, доводя ее до 2-3 таблеток. Для профилактики стенокардии - внутрь, запивая водой, перед приемом пищи. В легких случаях - 1-2 таблетки по 2.9 мг 2-3 раза в сутки. В более тяжелых случаях - 1-2 таблетки по 5.2 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 34.8 мг. В связи с тем что биодоступность нитроглицерина из таблеток ретард низкая, рекомендуется при хорошей переносимости принимать по 1-3 таблетки одновременно регулярно 3-4 раза в течение суток либо периодически, за 30-40 мин до ожидаемой физической нагрузки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу можно постепенно увеличивать (но не более 2 таблеток на прием), а после наступления терапевтического эффекта - уменьшить. 1% раствор для сублингвального применения: купирование приступа - 1-2 кап сублингвально или 2-3 кап наносят на небольшой кусок сахара и держат его во рту, не проглатывая, до полного рассасывания. Буккально: пластинку с подобранной дозой нитроглицерина наклеивают на слизистую оболочку полости рта, обычно в области верхней десны над клыками или малыми коренными зубами. Для этого достаточно прижать пластинку пальцем к слизистой оболочке полости рта в течение нескольких секунд. Действие наступает практически немедленно и продолжается 3-4 ч и более. Трансдермально: лечение начинают с аппликации одного пластыря ТТС 5 (0.2 мг/ч) в день. Для поддержания терапии суточная доза может быть увеличена, для чего прикрепляют дополнительный пластырь (0.2 мг/ч) и/или ТТС 10 (0.4 мг/ч). Максимальная суточная доза - аппликация 2 пластырей ТТС 10 (0.8 мг/ч). При ХСН рекомендуется начинать и проводить лечение в условиях стационара до перевода больного на необходимую поддерживающую дозу. Следует определить оптимальную дозу (с учетом клинической реакции и возможного побочного действия). При этом следует строго следить за появлением признаков передозировки (снижение АД и тахикардия). Накожно (мазь): начальная доза составляет 2.5 см столбика мази. В случае недостаточной выраженности эффекта дозу постепенно увеличивают до 5-10 см. Максимальная разовая доза - 15 см. Мазь применяют 2-3 раза в сутки. На шкалу дозировочной бумаги выдавливают прописанное количество мази, бумагу прикрепляют плотно на участок кожи без волос (в области верхней части грудной клетки, живота, наружной поверхности бедра). Аэрозоль, спрей для сублингвального применения: для купирования приступа стенокардии - 0.4-0.8 мг (1-2 дозы), нажимая на дозирующий клапан, желательно в положении сидя, при задержке дыхания с промежутками в 30 сек; после этого следует закрыть рот на несколько секунд. При необходимости - повторное введение, но не более 1.2 мг (3 дозы) в течение 15 мин. Для предупреждения развития приступа - 0.4 мг (1 доза) за 5-10 мин до нагрузки. При острой ЛЖ недостаточности, развивающегося отека легких - 1.6 мг (4 дозы) и более за короткий промежуток времени (под строгим врачебным контролем). В/в введение нитроглицерина должно проводиться с индивидуальным подбором скорости введения препарата. Раствор вводят через автоматический дозатор или через обычную систему для в/в вливаний. Автоматический дозатор позволяет вводить даже неразведенный 0.1% раствор с точным дозированием ритма введения и общей дозы. Введение через обычную систему для переливания жидкостей обеспечивает выбор точной дозы путем подсчета числа капель. При использовании системы трубок из поливинилхлорида активное вещество абсорбируется и потери на стенках трубок составляют до 60% (целесообразно использовать полиэтиленовые и стеклянные трубки). Раствор быстро разрушается на свету, поэтому флаконы и систему для переливания необходимо экранировать светонепроницаемым материалом. Обычно используют инфузионный раствор с концентрацией 100 мкг/мл: концентрированный раствор разводят 0.9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы (не следует использовать др. растворители). Раствор вводят в/в капельно с начальной скоростью 5 мкг/мин. Скорость введения можно увеличивать каждые 3-5 мин на 5 мкг/