Семейство Hedgehog

У позвоночных представлено тремя белками: Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) и Desert hedgehog (Dhh). Белки Hedgehog модифицируются в ходе аутокаталитического процессинга и становятся активными сигналами. СN–концевым доменом белка связывают все известные сигнальные свойства молекулы, тогда как C–концевой домен выступает в роли холестерол трансферазы. Hedgehog действует через рецепторы двух типов: Patched (Ptc) (12 трансмембранных доменов) и Smoothened (Smo) (7 трансмембранных доменов). Hedgehog вовлечён в морфогенез различных частей тела. Он участвует в нейрогенезе, гемопоэзах, закладке кости, формировании гонад и других структур.

 Sonic hedgehog (Shh) является фактором роста. Ген Sonic hedgehog гомологичен гену Hedgehog, который у дрозофилы выполняет функции гена сегментарной полярности. Этот ген был впервые описан у мутантов дрозофилы с проявлением выраженных изменений в областях, которые имеют отношение к формированию обнажённой поверхности кутикулы. Shh связывается с мембранным рецептором Patched (Ptc). Действие Shhзависит от места — источника сигнала, расстояния от клетки-источника до клетки-мишени и от возможного протеолитического его расщепления. В ходе развития конечности Shh выделяется клетками зоны поляризующей активности, которая контролирует формирование осей. Shh участвует в детерминации дорсо-вентральной полярности нервной трубки, контролируя развитие вентральной её части. Shh участвует в закладке некоторых отделов головного мозга, средней части лица, волосяных фолликулов. Shh определяет симметрию тела «правое-левое», детерминирует передне-заднюю ось зачатка конечности. Shh участвует в региональной спецификации кишки и контролирует форму кончика зуба.

 Рецепторы Sonic hedgehog. В ответ на действие сигнала Shh рецепторы Patched (Ptc) и Smoothened (Smo) объединяются. Рецептор Patched (Ptc) сдерживает развитие опухолей, т.к. инактивация этого рецептора приводит к их появлению. В половозрелом организме рецептор Patched (Ptc) экспрессируется в мозге, лёгких, печени, сердце, плаценте, скелетной мышце, поджелудочной железе и почке. В ходе развития рецептор Patched (Ptc) вместе с Shh присутствует в вентральной части нервной трубки, сомитах, в пределах зоны поляризующей активности развивающейся конечности. Дефекты Patched (Ptc) приводят к развитию синдрома базальноклеточного невуса (синдрома Горлина) — множественной карциномы кожи с кистами челюстей, эритематозными углублениями на ладонях и стопах и аномалиями скелета, особенно лицевого. Дефект рецептора Smoothened (Smo) может быть причиной наиболее распространенной базальноклеточной карциномы.

 Дефект гена Shh является причиной голопрозэнцефалии (тип 3), наpушения диффеpенциpовки переднего мозга на полушаpия и доли. Эта аномалия может сочетаться с анофтальмией (циклопией), недоразвитием носа и верхней губы, отсутствием обонятельного нерва и мозолистого тела.

 Indian hedgehog (Ihh) выполняет по крайней мере две функции.

 Первая функция связана с контролем развития энтодермы. На ранних стадиях закладки этого зародышевого листка Ihh определяет формирование висцеральной его части. На поздних стадиях Ihh регулирует пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток в эпителии слизистой оболочки кишки.

 Другая функция Ihh связана со стимуляцией формирования кости в постнатальном периоде, когда кости удлиняются особенно быстро. К концу первого года жизни кости удлиняются на 50%, а к концу третьего года только на 7%. Ihh, действуя вместе с пептидом, связанным с паратиреоидным гормоном (PTHrP), участвует в разблокировании механизмов дифференцировки хондроцитов. Хондроциты между стадиями пролиферации и гипертрофии начинают секретировать Ihh и экспрессируют рецепторы для пептида, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP). Ihh поддерживает экспрессию белков Gli и Patched (Ptc) в надкостнице, прилежащей к зоне гипертрофии хряща. Эти белки индуцируют синтез пептида, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), который, в свою очередь, сдерживает рекрутирование новых хондроцитов для хондрогенной дифференцировки. Делеция гена Ihh приводит к ахондроплазии — системному поражению скелета — врождённой болезни, характеризующейся нарушением энхондрального остеогенеза, карликовостью, короткими конечностями при обычной длине туловища вследствие угнетения пролиферации хондроцитов и их интенсивной гипертрофии. Таким образом, Ihh рассматривают как главный координатор роста кости и формирования костного скелета.

 Наконец, Ihh, действуя через мембранные рецепторы Ptc и Smo, стимулирует экспрессию фактора транскрипцииTal-1 и рецепторов VEGF (Flk1 и Flt1). Эти сигнальные пути прослежены в ходе дифференцировки гемангиобластов в желточном мешке (см. ниже).

 Desert hedgehog (Dhh) участвует в регуляции ранних и поздних событий сперматогенеза и дифференцировке глиальных клеток. Продукт гена Dhh появляется в предшественниках клеток Сертоли тотчас перед экспрессией ими детерминирующего фактора семенника Sry. В нервной системе Dhh вырабатывается шванновскими клетками. Секретируемая молекула действует на расположенные рядом фибробласты через рецепторы Patched (ptc), активируя процесс формирования соединительнотканного каркаса периферического нерва.