Гетероатомами азота

 

Среди шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом важней­шим является пиридин.

 

Пиридин — бесцветная жидкость (т. кип. П5°С, т. пл. – 42 ^о С) с неприятным запахом, смешивающаяся в любых соотношениях с во­дой и большинством органических растворителей.

Основные свойства пиридина обусловлены неподеленной парой электронов атома азота, которая не принимает участия в сопряже­нии и способна принимать протон. По сравнению с али­фатическими аминами основные свойства пиридина выражены значи­тельно слабее (примерно в миллион раз). Тем не менее при взаимо­действии пиридина с сильными кислотами образуются пиридиниевые соли.

Основные свойства пиридина проявляются также в реакциях с кислотами Льюиса, т. е. соединениями, способными принимать пару электронов на свою незаполненную орбиталь. Так, с оксидом се­ры (VI) пиридин образует донорно-акцепторный комплекс пиридинсульфотриоксид, используемый для сульфирования ацидофобных пятичленных гетероциклов.

Наряду с основными свойствами атом азота в пиридине проявля­ет и нуклеофильные свойства, т. е. способность атаковать атом углерода, несущий частичный положительный заряд (электрофильный центр). Взаимодействие пиридина с галогеналканами приводит к образованию солей алкилпиридиния.

Ароматическое пиридиновое ядро очень устойчиво к действию окислителей. Гомологи пиридина, как и гомологи бензольного ряда, окисляются без разрушения цикла. При этом получаются пиридинкарбоновые кислоты, имеющие важное значение в фармации. Напри­мер, β-пиколин (3-метилпиридин) окисляется в никотиновую (пиридин-3-карбоновую) кислоту.

 

Амид никотиновой кислоты (никотинамид) известен под названием витамина В₅ (PP). Он входит в состав коферментов НАД и НАДФ, участвующих в составе ферментов классса оксидоредуктаз в окислительно-восстановительных реакциях в организме человека и животных. Витамин РР предупреждает заболевание пеллагру.

Диэтиламид никотиновой кислоты, кордиамин, используется как стимулятор центральной нервной системы.

кордиамин

 

Производные изоникотиновой (пиридин-4-карбоновой) кислоты — изониазид, фтивазид находят применение как про­тивотуберкулезные средства.

 

тубазид фтивазид

 

Кольцо пиридина входит также в состав витамина В₆.

 

 

 

пиридоксол пиридоксаль пиридоксамин

 

пиридоксальфосфат

Пиридоксальфосфат входит в состав ряда ферментов, участвующих в обмене аминокислот.

Шестичленные гетероциклические соединения, содержащие два атома азота, имеют общее название диазины и различаются взаимным расположением атомов азота.

 

 

Каждый из этих гетероциклов содержит сопряженную шестиэлектронную систему. Наличие двух атомов азота в кольце еще больше, чем в пиридине, понижает электронную плотность на атомах угле­рода, что приводит к снижению активности диазинов в реакциях электрофильного замещения и, напротив, облегчает реакции нуклеофильного замещения в сравнении с пиридином. При этом уменьша­ется и основность диазинов; они являются очень слабыми основани­ями и образуют соли с одним эквивалентом сильной кислоты, несмот­ря на наличие двух центров основности.

Среди производных диазинов, имеющих биологическое значение и применяемых в медицине, наиболее важными являются гидрокси- и аминопроизводные пиримидина. К ним относятся некоторые азотистые основания нуклеиновых кислот и барбитуровая кислота.

Производные пиримидина – урацил, тимин и цитозин являются компонентами нуклеиновых кислот. Эти производные существуют в лактимной и лактамной таутомерных формах, причём в равновесии преобладают лактамные формы.

лактимная форма урацила лактамная форма урацила

 

лактимная форма тимина лактамная форма тимина

 

лактимная форма цитозина лактамная форма цитозина

Барбитуровая кислота также может существовать в таутомерных формах. Подвижность атомов водорода, обуславливает кислотные свойства барбитуровой кислоты, которая является более сильной кислотой, чем уксусная.

лактимная форма барбитуровой кислоты лактамная форма барбитуровой кислоты

Производные барбитуровой кислоты называются барбитуратами и применяются в качестве снотворных средств.

мединал веронал

 

· гетероциклические соединения с конденсированными системами

 

Среди этой группы соединений важное биологическое значение имеют индол, пурин, хинолин и их производные.

Индол представляет собой конденсированную систему двух колец – бензольного и пиррольного.

индол

Индол – содержит 10 обобщённых электронов и обладает ароматическими свойствами. Температура плавления индола 52 ^оС, температура кипения 253 ^оС. В заметных количествах индол содержится в каменноугольной смоле.

Среди гетероциклов производные индола занимают важное место по многообразию проявлений различных типов физиологической активности. Большинство соединений группы индола даже в маленьких концентрациях проявляют ярко выраженную физиологическую активность. К важнейшим производным индола относятся: триптофан, серотонин, гетероауксин и скатол.

 

триптофан серотонин гетероауксин

Триптофан – одна из незаменимых аминокислот. При метаболизме триптофана в живом организме за счёт реакций дезаминирования и декарбоксилирования образуется гетероауксин (b-индолилуксусная кислота) – наиболее широко известный и применяемый стимулятор роста растений.

Серотонин, образующийся в организме человека и животных из триптофана, играет важную роль в обмене веществ, регулируя передачу импульсов в нервных тканях и кровяное давление.

Скатол образуется при распаде триптофана в толстом отделе кишечника. В больших концентрациях представляет опасность для организма. Обезвреживание данного соединения происходит в печени.

скатол

Важнейшая конденсированная гетероциклическая система пурин состоит из двух сочлененных колец — имидазола и пиримидина. Пурин относится к ароматическим соединениям: он имеет плоский σ-скелет, его сопряженная система состоит из 10 ρ-электронов, включая поделенную пару электронов атома N-7, что соответствует формуле Хюккеля (4п + 2 при п = 2). Исторически сложившаяся необычная нумерация атомов в пурине отличается от общих принципов нумерации конденсированных систем, но она является общеупотребительной.

Пурин — бесцветное кристаллическое вещество (т, пл. 216—217 °С), хорошо растворимое в воде, плохо — в эфире, хлороформе. Пурин амфотерен благодаря имидазольному циклу и образует соли с сильными кислотами — за счет пиридиновых атомов азота и с основаниями — за счет NH-кислотного центра.

Пуриновая система входит в состав многих биологически важных соединений — нуклеиновых кислот, лекарственных средств, витаминов, алкалоидов. К наиболее значимым производным пурина относятся гидрокси- и аминопурины.

В состав нуклеиновых кис­лот входят азотистые основания аденин (6-аминопурин) и гуанин (2-амино-6-гидроксипурин). Из двух таутомерных форм гуанина — лактимной и лактамной — более устойчива лактамная, в виде которой гуанин представлен в нуклеино­вых кислотах.

Через атом азота в положении 9 пуриновые основания соединены с остатком рибозы или дезоксирибозы в нуклеозидах и нуклеиновых кислотах.

 

аденин

 

лактимная форма гуанина лактамная форма гуанина

 

Метилированные ксантины. Гипоксантин (6-гидроксипурин), ксантин (2,6-дигидроксипурин) и мочевая кислота (2, 6, 8 - тригидроксипурин) — продукты превращения аденина и гуанина в организме человека и животных. Для них также возможна лактим-лактамная та­утомерия, но в кристаллическом виде они существуют преимущес­твенно в лактамной форме.

 

Мочевая кислота плохо растворима в воде и содержится в моче человека и млекопитающих в незначительных количествах. При не­которых нарушениях обмена веществ (например при подагре) мочевая кислота и ее соли (ураты) откладываются в виде так называемых камней.

В медицине и ветеринарии находят применение N-метилированные ксантины, т. е. производные, содержащие две или три метальные группы у атомов азота; теофиллин (1,3-диметилксантин), теобромин (3,7-диметилксантин) и кофеин (1,3,7-триметилксантин). Теофиллин содержится в листьях чая, теобромин — в бобах ка­као, кофеин — в листьях чая и зернах кофе, откуда эти вещества и извлекаются. Теофиллин и теобромин обладают мочегонным действи­ем, кофеин стимулирует центральную нервную систему.

 

теофилин теобромин кофеин

 

В природных и биологически активных со­единениях также часто встречается конденсированная система хинолин, в которой ядро пиридина сочленено с бензоль­ным кольцом.

 

Хинолин — ароматическое соединение: подобно нафталину имеет плоский σ-скелет и единую сопряженную систему из 10 ρ-электронов, удовлетворяющую формуле Хюккеля (4п + 2 при п = 2).

По химическим свойствам хинолин во многом напоминает пири­дин. Он также обладает слабыми основными свойствами и образует хинолиниевые соли с сильными кислотами.

Наличие в молекуле хинолина двух колец — пиридинового и бензольного — обусловливает ряд особенностей его химического по­ведения. В реакциях электрофильного замещения атаке легче подвер­гается бензольное кольцо, так как кольцо пиридина является «π-недостаточным». Замещение протекает преимущественно в положения 5 или 8. В реакции нуклеофильного замещения может вступать толь­ко пиридиновое кольцо хинолина, в котором атакуются положения 2 и 4 (как и в пиридине).

Реакция сульфирования хинолина лежит в основе получения 8-гидроксихинолина, который в виде сульфата под названием хинозол применяется как антисептическое средство.

Антибактериальным действием обладают такие производные 8-гидроксихинолина, как энтеросептол (8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин) и нитроксолин, или 5-НОК (8-гидрокси-5-нитро-1 хинолин). Последний может быть получен нитрованием 8-гидроксихинолина.

 

 

 

Бактерицидное действие средств на основе 8-гидроксихинолина заключается в их способности связывать в прочные комплексы ионы некоторых металлов (Со²⁺, Си²⁺, Bi³⁺ и др.). Таким путем происходит выведение микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности кишечных бактерий.

 

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ ПО разделу:

«гетероциклические соединения»

1. Чем объясняется ароматический характер пиррола, фурана и тиофена? Ответ аргументированно поясните.

2. В состав каких биологически важных соединений входят производные пиррола и тиофена?

3. Напишите структурные формулы важнейших производных фурана – фурацилина, фурфурола и фуразолидона.

4. Приведите структурные формулы важнейших производных имидазола – гистамина и гистидина. Какова биологическая роль этих соединений?

5. Напишите структурные формулы витаминов РР и В₆. Производными какого гетероцикла они являются и в чем состоит биологическая роль данных витаминов?

6. Приведите структурные формулы мединала и веронала. Какова медико-биологическая роль этих соединений.

7. Напишите структурные формулы цитозина, урацила и тимина. В чем состоит биологическая роль данных веществ?

8. Приведите структурные формулы триптофана, серотонина, скатола, гетероауксина. Производными какого гетероциклического соединения они являются и в чем заключается их биологическая роль?

9. Напишите структурные формулы важнейших производных пурина – аденина, гуанина, мочевой кислоты, теобромина, теофиллина и кофеина. Укажите биологическое значение этих веществ.

10. Приведите структурные формулы энтеросептола и 5-НОК. Какова медико-биологическая роль данных соединений?

Примерные тестовые ЗАДАНИЯ по разделу:

«гетероциклические соединения»

1. Пятичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом:

+пиррол

-тиазол

+фуран

+тиофен

-пиридин

2. Пятичленные гетероциклические соединения с двумя гетероатомами:

+имидазол

-пиримидин

+пиразол

-пурин

+тиазол

 

3. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом:

-пиразин

+пиридин

-пурин

-тиофен

-пиримидин

 

4. Шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами:

+пиразин

-фуран

+пиридазин

-пиразол

+пиримидин

 

5. Гетероциклические соединения с конденсированными системами:

+пурин

-пиразол

+хинолин

-пиримидин

-тиофен

6. Основой каких витаминов является пиридин?:

-А

+В₅

-В₂

-В₁₂

+В₆

7. Выберите соединения – производные пиридина:

+ никотиновая кислота

-цитозин

+кордиамин

+никотинамид

+пиридоксаль

 

8. Какой гетероцикл входит в состав гемсодержащих белков и витамина В₁₂?:

-пурин

-тиофен

+пиррол

-пиримидин

-фуран

 

9. Выберите пуриновые основания, входящие в состав нуклеиновых кислот:

-урацил

+аденин

-ксантин

+гуанин

-тимин

 

10. Выберите производные пиримидина, входящие в состав нуклеиновых кислот:

-аденин

+тимин

-гипоксантин

+урацил

+цитозин

 

11. Какой гетероцикл входит в состав барбитуровой кислоты:

+пиримидин

-пиридин

-гуанин

-цитозин

-тиофен

 

12. Выберите вещества, обладающие мочегонным действием:

-энтеросептол

+теофиллин

+теобромин

-мединал

-ксантин

 

13. При нарушении обмена каких веществ образуется мочевая кислота?:

+гуанин

-пиридин

-цитозин

+аденин

-тимин

- урацил

 

14. Производные барбитуровой кислоты применяемые в качестве снотворных средств?:

+веронал

-норсульфазол

-бутадион

+мединал

-дибазол

 

15. Производные тиазола:

-энтеросептол

+витамин В₁

+норсульфазол

-витамин В₁₂

-анальгин

 

16. Производные пиразола:

-витамин В₅

+бутадион

-фурацилин

+амидопирин

+анальгин

 

17. Производные имидазола:

-урацил

-нитроксолин

+дибазол

-гуанин

+гистидин

 

18. В составе каких соединений содержатся производные тиофена?:

-фуразолидон

+ихтиол

-витамин В₃

-витамин Е

+витамин Н

 

19. Производные фурана:

-норсульфазол

+фурацилин

-энтеросептол

+фуразолидон

-мединал

 

20. Соли какой кислоты называются уратами?:

-барбитуровой

-никотиновой

-щавелево-уксусной

+мочевой

-лимонной

 

21. Какие гетероциклы входят в состав пурина?:

-пиридин

+пиримидин

-пиразол

-тиазол

+имидазол

 

 

22. Какие соединения входят в состав хинолина?:

-фенол

-фуран

+бензол

-пиримидин

+пиридин

 

23. Выберите соединения используемые как противотуберкулёзные средства:

+изониазид

-бутадион

-фурфурол

-дибазол

+фтивазид

 

24. При заболевании подагра в крови резко возрастает уровень:

-лимонной кислоты

-яблочной кислоты

-молочной кислоты

+мочевой кислоты

-щавелево-уксусной кислоты

 

25. Гетероциклическими аминокислотами являются:

-глицин

-метионин

+гистидин

-треонин

+триптофан

 

26. Производные индола:

-пролин

+скатол

+гетероауксин

+серотонин

+триптофан

 

27. Серотонин:

-снижает кровяное давление

+повышает кровяное давление

+является нейромедиатором

-образуется при декарбоксилировании гистидина

+образуется при декарбоксилировании 5-гидрокситриптофана

 

28. 5-НОК:

+обладает антибактериальным действием

+является производным хинолина

-образуется из гистидина

-производное пурина

-образуется из триптофана

29. Никотинамид:

-является производным пурина

+входит в состав коферментов НАД и НАДФ

+производное пиридина

-производное пиримидина

+предотвращает пеллагру

 

 

30. Пиридоксальфосфат:

+участвует в обмене аминокислот и белков

-является производным пиримидина

+является производным пиридина

+биологически активная форма витамина В₆

-биологически активная форма витамина В₅