работы в соответ-Ствии с ГОСО 2006 года» от Г. Қарағанды мемлекеттік медицина академиясы Молекулярлық биология және медициналық генетика кафедрасы Дәріс Тақырыбы: «Тұқымқуалайтын аурулардың негізгі топтары. Гендік аурулар».
Мамандығы: 051301 «Жалпы медицина» Курс: 1 Уақыты: 50 мин. Қарағанды 2007 Молекулалық биология және медициналық генетика кафедрасының отырысында талқыланды Хаттама № ____________
«_____» __________ 2007ж.
Молекулярлық биология және медициналық генетика каф. меңг., б.ғ.д.: Б.Ж. Құлтанов Дәріс құрылымы Тақырыбы: «Тұқымқуалайтын аурулардың негізгі топтары. Гендік аурулар». Мақсаты: Генді аурулардың жіктелуіндегі негізгі принциптерді, таралу себебін, генді ауруларды диагностикалау және емдеу әдістерін оқып білу. Дәрістің жоспары:
Генді мутаци және генді аурулар. Генді мутация 3 - негізгі категорияға бөлінеді: 1 категория – бір негіздің екінші негізге алмасуы; 2 категория – рамкадан жылжуды санау; 3 категория – гендегі нуклеотидтердің орналасуының өзгеруі. 1. Категория. Бірінші мутагенез ДНК негізінің модификациясымен байланысты (20%). Негіздің алмасуы 2 типке бөлінеді: транзиция және трансверсия. Транзиция кезінде пуринді пуринді негізбен, пиримидинді пиримидинді негізбен (Т-Ц және А-Г) алмасады. Трансверсия кезінде пуринді пиримидинді негізбен алмасады, немесе керісінше. Негіздің алмасуының басқа себебі, ДНК шынжырына негіздің химиялық өзгерісі қате қосылады (немесе модифицирленген негіздің). Генді мутацияның түрі негіздің алмасуы, репликацияға дейін болады, болмаса репликация процесінде. Егер бұл өзгерістер репарация процесінде жөнделмесе, онда олар алдымен бір, ал сосын екінші ДНК- шынжырына өтеді. Осы мутация категориясының шығуы, репликация немесе репарация процестерінің қателіктері болып саналады. Бір комплементарлы жұп нуклеотидтерінің басқаға алмасуы нәтижесінде жаңа триплет пайда болады. Алмасудан тұратын, геннің нуклеотидті қайталануы транскрибленуі мүмкін. Бұл кезде м-РНК сайтқа сәйкес комплементарлық алмасуға ие болады. Осының салдарынан келесі құбылыстар болуы мүмкін: 1. Егер алмасу үшінші нуклеотид кодонында жүрсе, генетикалық кодқа байланысты мутация көрінбейді; 2. Миссенс – эффект, бір аминқышқылы басқамен алмасады. Аминқышқыл тізбегіндегі алмасу приемлимді, жартылай приемлимді және приемлимді емес болып бөлінеді. Приемлимді миссенс – мутация: Хикари гемоглобин молекуласында (2-і жапон жанұясында анықталынды): аспарагин аминқышқылы бета шынжырындағы лизинге алмасады, бірақ та гемоглобин қызметі өзгермейді. Жартылай приемлимді мутация: S – гемоглобин (орақ тәрізді – клеткалы анемия). Глутаминнің валинге алмасуы байланыс механизмінің өзгеруіне және оттегін босатуға алып келеді. Приемлимді емес миссенс – мутация жұмыс істемейтін гемоглобинді туғызады. Мысалы, мутация, метгемоглобин пайда болады және оттегін тасымалдай алмайды. 3. Нонсенс – кодон белок синтезінің ерте терминациясына алып келеді. 2 категория. Генді мутацияның келесі түрі – рамкадан жылжыған мутацияны санау. Ол гендер тізбегіндегі делеция немесе үзілу, инсерция немесе нуклеотидтердің жалғасуы, және үшнуклеотидті қайталау санының өзгеруі кезінде болады. Тағы басқа түрі, ол мобилді генетикалық элементтердің нуклеотидті тізбегіне қойылуы болып саналады. Генетикалық кодтың тоқтаусыз және жабылмауына байланысты нуклеоитдер санының өзгеруі рамкадан жылжуды санауға алып келеді. Сондықтан да ДНҚ-дағы кезектесіп жазылған биологиялық ақпараттың мағынасын өзгертеді. Нәтижесінде қосымша аминқышқылдарының қосылуы, немесе керісінше полипептидтағы шынжырдан аминқышқылдың бөлігі түсіп қалуы болып табылады. 3 категория. Генді мутацияның келесі түрі – ДНҚ-ы бөлігінің 180 градусқа айналуы немесе инверсия. Инверсия кезінде ДНК-а шешілмейтін ілмек түзеді, репликация деңгейінде дұрыс бағытқа қарама-қарсы жүреді. Инверсия белоктағы аминқышқыл тізбектерінің бұзылысына алып келеді. Сонымен генді мутация нәтижесінде алғашқы патологиялық эффект түзіледі. Бұл өзгеріс клетка, организм және мүше көлемінде биохимиялық каскадты бұзады және генді ауруларға алып келеді. 1-ші вариант кезінде ген белсенділігінің күшті болуына байланысты артық өнімдер түзіледі. 2-ші вариант та аномальді ақуыздар түзіледі; Мысалы: орақ тәрізді клеткалық анемияда аномальді гемоглобин синтезделінеді. Олар нашар ерігіш және полимеризацияға қабілетті. Оттегінің жетіспеушілігіне байланысты гемоглобин тез кристалға айналады, ал эритроциттер орақ пішінді болады. Олар тез клейленіп капиллярлардың түйінін түзеді. 3-ші вариант алғашқы өнімдердің болмауына байланысты. Ақуыздың болмауына байланысты биохимиялық реакция жүрмейді, яғни токсинді өнімдер түзіледі. Орталық нерв жүйесінің аксонындағы миелинді қабықшаның бұзылу нәтижесінде ойлау қабылеті төмен кеміс организм түзіледі. Сонымен қатар ісік аурулар пайда болады. 4-ші вариант ақуыз өте аө мөлшерде түзіліп өнімдер алмасуының ауытқуына алып келеді. Генді аурулардың саны өте көп (1996 жылы – 3500). Мысалы, адамдарда генді мутацияның келесі түрлері белгілі: миссенс, нонсенс, рамкадан жылжуды санау, үзіліс, сплайсингтің бұзылуы, үшнуклеотидті тізбектің санды өзгерісі (үзіліс және т.б. нәтижесінде муковисцидоз түзіледі). Генді аурулардың жіктелуінің 3 принципі белгілі: 1. Генетикалық. 2. Клиникалық. 3. Патогенетикалық. 1. Генетикалық; принциптерге байланысты генді аурулар аутосомды-доминантты, аутосомды-рецессивті, Х-тіркес доминантты, Х-тіркес рецессивті, У-тіркес, голандриялық және митохондриальді болып бөлінеді. 2. Клиникалық принцип: тұқымқуалайтын жүйке аурулары, эндокринді, көз және т.б. Бұл генді аурулар әртүрлі индивидтерде әртүрлі мүшелерді зақымдайды. Мысалы, муковисцидоз өкпе немесе асқорыту трактісінің зақымдалуымен бірге жүреді. 3. Патогенетикалық жіктелу негізгі патогенетикалық звеноның зақымдалуына тәуелді. Алғашқы өнімдердің қызметінің мәніне тәуелді генді аурулар: 1. тұқымқуалайтын ферментті жүйенің бұзылуы немесе энзимопатия; 2. қан ақуыздарының дефектілері немесе гемоглобинопатия; 3. құрылымды ақуыздар дефектісі немесе коллагенді аурулар; 4. белгісіз алғашқы биохимиялық дефектилі генді аурулар. Соңғы кездерде лизосомалы ферменттің жетіспеушілігіне байланысты 5 категорияға бөлуде, сонымен қатар митохондрияльді және пероксисомды аурулар, патологиялық функцияны анықтайтын және клетка органеллаларының алмасуы. Генді ауруларға тәуелді сипаттамалар. Оларға жатады: 1. Клиникасы; 2. Жастары; 3. Тұқымқуалайтын аурулардың генетикалық гетерогенділігі. 4. Өмірінің қысқаруы. Клиникалық көрсеткіштер негізінен алғашқы биохимиялық дефектімен байланысқан және көптеген клеткалық және клетка аралық құрылымды орналасқан. Мысалы: Марфана синдромы. Бұл кезде патологиялық процесс өкпе, орталық нерв жүйесі, көз, жабын ұлпалары, қаңқа бұлшық ет жүйесі, жүрек тамыр жүйесімен байланысты. Кейбір генді аурулардың жетілуі эмбриональді дамудың ерте кезінде /25 %/, жынысты жетілу кезінде /45%/, жасөспірім кезеңінде /20%/, ересек кезеңде /10%/ -ті құрайды. Генді аурулардың көрінуіне Хромосомды импринтинг үлкен үлес қосады, яғни ата-ананың қайсысынан хромоосма берілгеніне тәуелді жүреді. Мысалы:Генді аурулардың кейбір түрлерінде, особтар патологиялық генді әкесінен алып, ерте ауруға ұшырайды. Тұқымқуалайтын аурудың генетикалық гетерогенділігі. Бұл терминді С.Н.Давиденков енгізген болатын. Генді аурулар әртүрлі локустағы мутациямен немесе бір локустағы әртүрлі мутациямен байланысты. Мысалы: геннің өзгеруінің 35 варианттары көрінеді, туа біткен керең түрі. Генді аурулардың таратылуы және жиілігі. Жаңа туған нәрестелердегі көріну жиілігі: аутосомды-доминантты типтің тұқымқуалауы –0,5%, аутосомды-рецессивті –0,25%, Х-тіркес –0,25%, У-тіркес және митохондриальді аз кездеседі. Генді аурулардың таралу себебі: мутационды процесс, миграция /эмиграция және иммиграция/, туысқанды некелер, дрейф гендер. Генді аурулардың таралуы жоғары (1 ауру-10000 жаңа туған нәрестеге және жиі), орта (1:10000-1:40000) және төмен. Миграция /эмиграция және иммиграция/. Медициналық-биология, элеуметтік және экономикаға деген мәні өте зор. Популяциядағы аллель жиілігінің кездейсоқ өзгеруі табиғи сұрыпталуға тәуелсіз жүрсе дрейф гендері немесе Райтта эффектісі деп аталады. Дрейф гендер келесі құбылыстарға алып келеді: 1. популяция санының төмендеуі. 2. популяция санының жоғарылауы. 3. популяция дивергенциясы. Дрейф гендер патологиялық белгілердің жоғарғы концентрациясына алып келеді. Келесі аллель жиілігінің өзгеруі Майру эффектісімен байланысты. Мысалы: оңтүстік Америкаға келген қытай эмиргантының 8 әйелі болған. Ол кісі 20 жасқа келгенде барлық тістерінің түсіп қалуына бейімді болған. Ол бұл генді 356 ұрпағының 70-не беоген және 4-ұрпақ деңгейінде сақталынған. Иммиграция кезінде жынысты сұрыпталу жоғарылап отырады. Изоляция кезінде популяцияда туысты некелер жоғарылайды немесе инбридинг, дрейф гендер. Инбридинг – қандары туыс арасындағы некелер. Инбридингтің бірнеше түрлері белгілі: 1. инцесті немес некеге отыруға тиым салынған – бұо бірінші деңгейдегі туыс арасындағы неке /әкесі-қызымен; ағасы-қарындасымен/; 2. қандары өте жақын туыс арасындағы байланыс /әкесінің інісі сол кісінің қызымен байланысады немесе туыс аға мен қарындас арасындағы неке/. 3. Туысқанды некелер әлеуметтік изоляция түрлерімен байланысты. Кейде олар нәсілдік экономикалық және діншілдікпен байланысты. Инбридинг аутосомды-доминантты және аутосомды-рецессивті тұқымқуалайтын аурулармен ауыратын балалар санын жоғарылатады. Сонымен қатар ассортативті немесе таңдап некеге отыру кездеседі. Оларға мылқаулар арасындағы некеге отыру жатады. Адамдарда сұрыпталу доминантты гомозигота анемиядан өлсе, ал доминантты –безгектен өледі. Генді аурулардың негізгі диагностикасы – биохимиялық және молекулярлы-генетикалық. Тұқымқуалайтын ауруларды емдеу: диетотерапия, жетіспейтін-факторларды енгізу. Генді терапияның негізгі стратегиясы: 1. Қандайда қызметті қайта қалпына келтіру үшін генді енгізеді. 2. Артық белсенді генді төмендету. 3. Қандайда геннің қызметінің модификациясы мысалы СПИД-те иммунды жауапты күшейту үшін. Бақылау сұрақтары:
|
