Влияние стероидных гормонов на мембранные рецепторы

Мембранные рецепторы для эстрогенов (ERs) были обнаружены на клетках гипофиза, матки, гранулезных клетках яичника, мембранах печеночных клеток. Однако охарактеризованы они только частично и до сих пор нет данных, показывающих связь с сигнальными транедукторными механизмами (Розен, 1981).

На сегодняшний день наиболее часто используются данные, полученные электрофизиологическими методами, т.е. когда оценка идет по конечному результату.

Хорошо известно, что эстрогены и другие стероиды проявляют свой нейрогенный эффект, и этот факт используется для идентификации геномного или негеномного механизма действия их.

Часто это было весьма оправдано, например, в случае индукции эстрогенами так называемых MINK - калиевых каналов, демонстрируется явно геномный механизм. Но с другой стороны, эстрадиол очень быстро вызывает возбуждение нейронов мозжечка, коры, пирамидальных нейронов гипокампа, не включая внутриклеточные рецепторы, которые не были обнаружены в этих структурах. Однако в этих структурах показано наличие MRNA ER, что можно рассматривать как возможность функционирования рецепторов. Тем не менее быстрота многих эффектов делает этот механизм маловероятным (Dufy; Vincent Freury, 1979).

Эстрадиол вызывает гиперполяризацию гипоталомических аркуатных нейронов у морских свинок. Более того, эстрадиол напрямую усиливает выделение дофамина, вызванное введением калия в ядрах accumbens. Эти рефлексы проявляются очень быстро (в секунды) (Бабичев, 1995).

Эстрогены и другие стероиды проявляют свой эффект через три категории вторичных мессенжеров в рецепторном механизме. Первый из них является регуляция через цАМФ. Так, в некоторых областях мозга обработка эстрогеном увеличивает фосфорилизирование белка (CREB) через цАМФ - зависимые механизмы.

В гипофизе эстрадиол блокирует GTP-азную активность, этот эффект также наблюдался под влиянием тестостерона и прогестерона. Второй мессенжер - это регуляция через киназу митоген - активированного белка (МАБ). Наконец, третий мессенжер - это кальциевый гомеостаз. Ионы кальция являются важной составной частью при проявлении эффектов эстрогенов как через кальциевые каналы, так и через секрецию кальция из внутриклеточных запасов. Это касается и возбудимости нейронов и их торможения. Имеются три варианта действия эстрогенов на кальциевый гомеостаз в зависимости от: а) различных клеточных структур; б) различных типов мембранных рецепторов и в) через геномный механизм (Rosen R. Bachmann G., 2002).

За пределами гипоталамуса включается сфера воздействия половых гормонов, являющаяся целевыми структурами для гормонов, где причастны в регуляции репродуктивной и других систем организма. Это гипокамп, область переднего мозга, субстанция нигро, дофаминергические ядра среднего мозга, серотонинергические системы ядер шва и др. (Семичева, 2001).

Реализация действий половых гормонов осуществляется как через рецепторные механизмы, так и через нейромедиаторные. Вот почему в последние годы интенсивно изучаются вопросы экспрессии внутриклеточных рецепторов в этих областях мозга, а также анализ альтернативных механизмов действия стероидов.

Принято считать, что основным является геномный механизм, который проявляется на уровне ядра клетки, негеномный же оказывает свой эффект через мембрану клетки (Бабичев, 2005).

Для реализации геномных эффектов в мозгу имеются рецепторы двух типов: эстродиоловый рецептор L (ERL) и эстрадиоловый рецептор (ER), которые обнаружены практически во всех структурах мозга.

Нейропротективные эффекты эстрогенов часто проявляются через негеномные механизмы: в основном за счет влияния на хилинергические, катехоламинергические нейроны и серотонинергические пути различных мозговых структур, а также через глиальные клетки и гемато-энцефалический барьер. Ввиду широты влияния половых гормонов на различные нейрональные системы в сферу их действия вовлекаются такие системные реакции, как настроение, проявление умственных способностей и др. (Бабичев, 1995).

Андрогены (мужские половые гормоны) продуцируются интерстициальными клетками (гландулоцитами) семенников и в меньшем количестве яичниками и корковым веществом надпочечников. Основным андрогеном является тестостерон (см. раздел 5.2.7). Этот гормон может претерпевать изменения в клетке-мишени — превращаться в дигидротестостерон, который обладает большей активностью, чем тестостерон. Следует отметить, что ЛГ, который стимулирует начальные этапы биосинтеза стероидов в эндокринной железе, активирует также превращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым, усиливая андрогенные эффекты.

Половые гормоны являются ключевыми в системе нормального функционирования организма в целом, начиная с оплодотворения, они определяют рост и развитие, контролируют процесс половой дифференцировки, в том числе и структур мозга, работу репродуктивной системы, процесс старения (Юдаев, 1976).

Мужской половой гормон стимулирует у самцов рост и развитие полового аппарата, развитие мужских вторичных половых признаков и появление половых рефлексов. Если вводить этот гормон неполовозрелым самцам, то у них преждевременно развиваются половые органы и вторичные половые признаки.

Половой гормон необходим для первых проявлений полового инстинкта самца и для осуществления связанных с ним поведенческих реакций; если кастрация была произведена в молодом возрасте, половое влечение и половые рефлексы не появляются (Киршенблат, 1965).

 

Эстрогены (женские половые гормоны) в организме человека в основном представлены эстрадиолом. В клетках-мишенях они не метаболизируются.

Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенческие реакции. Андрогенам свойственны также анаболические эффекты — усиление синтеза белка в мышцах, печени, почках. Эстрогены оказывают катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез белка в сердце и печени. Тропные гормоны (кортикотропин, ЛГ и ангиотензин) стимулируют этот синтез. Устранение тропного влияния приводит к торможению синтеза стероидных гормонов.

Действующие концентрации стероидных гормонов составляют 10-11—10-9 М. Период их полураспада равен 1/2—11/2 ч. Эстрогены оказывают очень большое влияние на организм самки. Они вызывают значительные изменения обмена веществ, возбуждают процессы клеточного деления и изменяют возбудимость центральной нервной системы., оказывая модулирующее влияние на различные структуры гипоталамуса, что в частности, находит выражение в формировании специфического полового поведения у самок и проявление половых рефлексов (Балаболкин, 1989).

У самок крыс и других животных во время течки многие условные рефлексы оказываются заторможенными