Фармакокинетика

Особенности фармакокинетики различных бетта-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают 3 группы бетта-адреноблокаторов: липофильные, гидрофильные, липо- и гидрофильные. Липофильные бетта-адреноблокаторы (например, бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол) быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (по­этому часто вызывают такие побочные эффекты, как бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения, галлюцинации). Большинство препаратов подвергается биотранс­формации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р450 206, причём пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65—80%. Изофермент 2Б6 обладает гене­тическим полиморфизмом, у гомозигот по «медленным» аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную концен­трацию препаратов в плазме крови, поэтому этим пациентам необ­ходима коррекция режима дозирования. Необходимо учитывать, что липофильные бетта-ад-реноблокаторы, уменьшая печёночный кровоток (например, про­пранолол снижает его на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени, следовательно, их Т при длительном при­менении увеличивается. Например, при курсовом назначении пропранолола его Т может удлиняться в 2—3 раза. Липофильные бетта-адреноблокаторы могут замедлять элиминацию из крови других Л С, метаболизируемых в печени, например лидокаина, гидралазина, теофиллина. Биотрансформация бетта-адреноблокаторов с пресистемным метаболизмом особенно снижена при циррозе печени, застойной сердечной недостаточности и у больных пожилого воз­раста, поэтому таким пациентам следует назначать препарат в бо­лее низкой дозе и контролировать его концентрацию в плазме крови. Липофильные бетта-адреноблокаторы в значительной степени (пропранолол — на 80-93%) связываются с белками плазмы кро­ви; по сравнению с гидрофильными бетта-адреноблокаторами их объём распределения значительно больше.

• Гидрофильные бетта-адреноблокаторы (например, атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30-70%) всасываются в ЖКТ и обычно незначительно (0—20%) метаболизируются в печени. В основном они выводятся почками в неизменённом виде (40—70%) либо в виде метаболитов. Препараты этой группы имеют больший Т_1/2 (6—24 ч), чем липофильные. Т_|/2 гидрофильных препаратов увеличивается при снижении скорости клубочковой фильтрации (например, при по­чечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста); при этом следует уменьшить суточную дозу и кратность приёма препарата. Например, при нормальной скорости клубочковой фильтрации (80— 120 мл/мин) Т атенолола равен 6—9 ч, а максимальная суточная доза — 200 мг в 1-2 приёма, при уменьшении скорости клубочко­вой фильтрации до 15-35 мл/мин Т_|/2 атенолола удлиняется до 16-27 ч, и в сутки назначают не более 50 мг однократно, а при скорос­ти клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин Т превышает 27 ч, и препарат назначают по 50 мг через день. При выраженной почеч­ной недостаточности более безопасно назначение липофильных бетта-адреноблокаторов, метаболизируемых в печени, но при этом сле­дует помнить, что некоторые из них (например, пропранолол) об­разуют активные метаболиты, экскретируемые почками, и при по­чечной недостаточности возможна их кумуляция. В связи с тем, что экскреция гидрофильных бетта-адреноблокаторов мало зависит от функ­ционального состояния печени и они не взаимодействуют с ЛС, метаболизируемыми в печени, их назначение предпочтительнее при её тяжёлых поражениях. Кроме того, гидрофильные бетта-адренобло­каторы практически не проникают через ГЭБ и поэтому реже, чем липофильные, вызывают побочные реакции со стороны ЦНС, что следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной гипертензии или ИБС у больных с психическими заболеваниями.

• бетта-Адреноблокаторы, растворимые как в липидах, так и в воде (например, бисопролол, пиндолол, целипролол), частично подвер­гаются печёночному метаболизму (40-60%), остальная часть выво­дится почками в неизменёном виде. Т_1/2 обычно находится в пре­делах 3-12 ч. Большинство препаратов (бисопролол, пиндолол, целипролол) практически не взаимодействует с ЛС, метаболизи­руемыми печенью, поэтому их можно применять у больных с уме­ренной печёночной или почечной недостаточностью (при тяжёлых нарушениях функций печени или почек дозу препаратов рекомен­дуют уменьшать в 1,5—2 раза). Эсмолол — препарат ультракоротко­го действия (оно полностью заканчивается в течение 30 мин после прекращения внутривенной инфузии), он разрушается эстеразами крови, поэтому имеет очень короткий Т_|/2. Кратковременность его действия обусловливает его большую безопасность, чем длительно действующих (3-адреноблокаторов, при применении у больных с сердечной недостаточностью, а кардиоселективность — с хроничес­кими обструктивными заболеваниями лёгких. Препарат можно на­значать при гипертонических кризах, особенно при преобладании тонуса симпатической нервной системы. Параметры фармакокинетики бетта-адреноблокаторов представлены в табл. 12-16.

Таблица 12-16. Суточные дозы и фармакокинетические параметры (3-адре­ноблокаторов

Примечание. (?) — сведения не обнаружены.