Фармакокинетика. Основные фармакокинетические параметры блокаторов медлен­ных кальциевых каналов представлены в табл

Основные фармакокинетические параметры блокаторов медлен­ных кальциевых каналов представлены в табл. 12-23.

Фармакокинетические свойства большинства блокаторов медлен­ных кальциевых каналов сходны.

• Практически все блокаторы медленных кальциевых каналов практически полностью всасываются из ЖКТ. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы. Так, нифедипин быстрее всасыва­ется из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой.
Максимальная концентрация нифедипина в плазме крови после
приёма его в таблетках достигается через 0,5-2 ч, в капсулах — че­рез 20-60 мин. При повышении рН желудочного содержимого всасывание препарата увеличивается.

• Невысокая биодоступность в связи с выраженным эффектом пер­вого прохождения через печень (особенно у верапамила, исрадипина, фелодипина, нимодипина). Поэтому необходима особая осторожность при применении этих препаратов у больных с нару­шениями функций печени в связи с опасностью резкого усиления их действия. Нифедипин, амлодипин, нитрендипин обладают зна­чительно большей биодоступностью, так как подвержены менее вы­раженному эффекту первого прохождения через печень.

• Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени связываются с белками плазмы крови, что необходимо учитывать при назначении больным с гипопротеинемией. В этом случае возможно значительное увеличение содержания свободной фракции препа­ратов в крови, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов. Также необходимо осторожно назначать блокаторы мед­ленных кальциевых каналов с препаратами, которые обладают вы­соким сродством к белкам плазмы крови (лидокаин, диазепам, дизопирамид, дигоксин, дигитоксин, непрямые антикоагулянты и др.), так как возможно конкурентное вытеснение этими препарата­ми блокаторов медленных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, что приведёт к увеличению содержания их свобод­ной фракции, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов.

• Время достижения Т_тах в плазме крови, позволяющее предсказать начало терапевтического действия лекарственного препарата, пос­ле приёма внутрь наименьшее у нифедипина (20-40 мин) и наи­большее у амлодипина (6-12 ч). В связи с быстрым развитием эффекта именно нифедипин служит препаратом выбора, когда, на­пример, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентераль­ному введению ЛС. C_ss амлодипина в плазме крови достигается че­рез 6-7 дней, а максимальный антигипертензивный эффект — лишь через 4-8 нед после начала фармакотерапии. Максимальный анти­гипертензивный эффект ретардных форм верапамила, дилтиазема и нифедипина также развивается после нескольких недель приёма, поэтому дозу этих препаратов рекомендовано повышать не ранее чем через 2-4 нед непрерывной терапии. Среднетерапевтические концентрации верапамила и нифедипина в плазме крови составля­ют соответственно 25-100 и 15-100 нг/мл. Выраженность влияний блокаторов медленных кальциевых каналов на электрофизиологи­ческие и гемодинамические показатели находится в прямой зави­симости от их концентрации в плазме, относительно антиангинального эффекта подобной корреляции не обнаружено. При курсовом лечении, начиная с 4-10-го приёма очередной дозы верапамила, увеличиваются его концентрация в плазме крови и Т_|/2, что связано с насыщением печёночных ферментов. Фармакокинетика нифеди­пина при длительном приёме не меняется.

• Блокаторы медленных кальциевых каналов I поколения имеют ко­роткий Т (4-6 ч) и небольшую длительность действия (6-8 ч), поэтому их назначают 3-4 раза в сутки. Т_1/2 и длительность дей­ствия препаратов II поколения больше, в связи с чем их применяют 1-2 раза в сутки.

• Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов происхо­дит в печени (и, возможно, в энтероцитах) при участии изофермента цитохрома Р450 ЗА4, а верапамила — при участии также изофер­мента 1А2. Большинство блокаторов медленных кальциевых кана­лов (кроме верапамила и дилтиазема) не образует активных мета­болитов (табл. 12-24).

Таблица 12-24. Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов

Примечание: (-) — нет.