Комбинированная базисная терапия

Одним из своеобразных подходов к лечению резистентных форм РА является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов [Сигидин Я. А., Жуков­ская Г. Н., 1990]. Этот принцип терапии, до настоящего времени целенаправленно не разрабатывавшийся, представляется нам оправданным с точки зрения современных представлений о меха­низме действия антиревматоидных базисных средств. Накоплен­ный за последние годы материал позволяет считать, что наиболее вероятным общим компонентом в механизме лечебного влияния этих средств является иммунодепрессия. Однако характер и мас­штабы иммунодепрессивного эффекта, как и конкретные пути его достижения, у разных препаратов совершенно различны. Антиметаболиты и алкилирующие средства вызывают иммунодепрессию в связи с универсальным цитостатическим действием, распростра­няющимся и на клетки иммунокомпонентной системы. Препараты золота и хинолиновые производные тормозят взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов за счет избирательного подавления функции последних. При этом воздействие золота более выражено. D-пеницилламин угнетает указанное взаимодействие, ингибируя функцию Т-хелперов. Левамизол тормозит патологическую эффекторную функцию иммунокомпетентных клеток благодаря активированию нормальных киллеров и макрофагов, т. е. осуществляет «иммунодепрессию посредством иммуностимуляции». Поскольку точки приложения различных базисных средств оказываются, та­ким образом, различными, то становится очевидной целесообраз­ность последовательной замены различных препаратов этой груп­пы в случае их недостаточной эффективности. Отсутствие замет­ного улучшения при назначении одного из таких препаратов по­зволяет предположить, что те звенья иммунных реакций, на кото­рые влияет данное лекарство, не играют ведущей роли в развитии болезни у конкретного больного. Принципиальные различия в механизмах действия базисных средств опровергают, в частности, мнение некоторых авторов, считающих, что в случае отсутствия лечебного действия D-пеницилламина его замена препаратами зо­лота также не приведет к улучшению, и наоборот. В то же время все сказанное не опровергает огромный клинический материал, свидетельствующий, что среди базисных препаратов наиболее вы­сокий терапевтический результат достигается при назначении со­единений золота и цитостатических иммунодепрессантов. По-видимому, их механизм действия оказывается адекватным тем осо­бенностям иммунопатологии, которые встречаются при РА с наи­большей закономерностью и имеют относительно большее значе­ние в развитии болезни.

В прошлом предпринимались отдельные попытки одновремен­ного применения препаратов золота и хинолиновых производных, но они получили отрицательную оценку в связи с незначительным нарастанием лечебного эффекта и опасением суммирования воз­можных осложнений. В 80е годы вновь появились единичные работы, посвященные изучению эффективности комбинированной базисной терапии. Каждая из них заслуживает серьезного внима­ния.

Т. Bunch и соавт. (1984) провели у 56 больных быстро про­грессирующим РА двухлетнее двойное слепое клиническое изуче­ние D-пеницилламина в средней суточной дозе 7 мг/кг и плаквенила (2,2 мг/кг) при их раздельном и комбинированном назначе­нии. Через б мес непрерывной терапии значительное улучшение среди лечившихся D-пеницилламином было достигнуто у 43% больных, плаквенилом — у 17%, их комбинацией — у 29%. Таким образом, комбинация D-пеницилламина и плаквенила оказа­лась явно нецелесообразной. Аналогичное заключение может быть сделано по итогам работы Т. Gibson и соавт. (1986), сопоставив­ших результаты назначения D-пеницилламина, хлорохина и их сочетанного применения. Через 12 мес лечения количество улуч­шившихся показателен было приблизительно одинаковым во всех 3 группах. Кроме того, частота побочных эффектов при комбини­рованной терапии была максимальной. При сравнении клинической эффективности сульфасалазина (2 г/сут) и сочетания этого пре­парата с D-пеницилламином (500 мг/сут) оказалось, что комби­нация данных базисных средств, хотя и привела к несколько более высокому терапевтическому результату, чаще вызывала побочные эффекты [Taggart A. et al., 1987].

Более определенные указания на преимущества сочетанной базисной терапии РА получены в работах авторов, использовавших комбинации иммунодепрессивных препаратов. Так, D. McCarty и G. Carrera (1982) в открытом исследовании изучали эффектив­ность и переносимость комбинированной терапии малыми дозами разных иммунодепрессантов у 17 больных с тяжелым прогресси­рующим РА в течение 27 мес. Средние суточные дозы циклофосфамида, азатиоприна и плаквенила составили соответственно 38,5, 55 и 221 мг. На фоне комбинированной терапии отмечалось до­стижение клинической ремиссии у 7 больных, у 5 из которых на­блюдалась полная (клинико-лабораторная) ремиссия. Доза преднизолона была заметно уменьшена у 9 из 10 больных. Особенно важно, что у 9 больных произошла рекортикация костных эрозий. Побочные эффекты были мало выраженными и не требовали от­мены лечения, за исключением 4 больных, которые длительное время принимали кортикостероиды. На основании своих материа­лов авторы полагают, что комбинированная терапия малыми до­зами цитостатических препаратов, каждый из которых эффек­тивен при раздельном назначении только в больших дозах, может дать заметный суммарный эффект без нарастания побоч­ных реакций. В то же время они пришли к выводу, что данную схему вследствие плохой переносимости не следует рекомендо­вать больным, длительно получающим гормональную терапию. В рандомизированном исследовании N. Tiliakos (1986) сочетанная терапия плаквенилом (400 мг/сут) и низкими дозами цитостати­ческих препаратов (циклофосфамид 25 мг/сут и метотрексат 5 мг/нед) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином, оказалась наиболее эффективной и хорошо переносимой. Сравнение проводилось между тремя груп­пами. Первая группа (12 больных) получала указанную комбина­цию препаратов, вторая группа (9 больных) — метотрексат (10—15 мг/нед) и третья (9 больных) —неиммунодепрессивные базисные препараты. Через 16—25 мес в первой группе отмеча­лось улучшение клинических и лабораторных показателей у 50—90%, у 7 больных произошла рентгенологическая рекорти­кация эрозий. Во второй группе показатели улучшились у 30—40%, а в третьей группе состояние больных осталось без изме­нений. Кроме того, заметное улучшение при комбинированной терапии наступало значительно быстрее, чем в других группах.

Общей чертой всех рассмотренных выше работ является эмпи­рический принцип сочетания различных базисных препаратов. Авторы исходили из предпосылки об «арифметическом» сумми­ровании свойств лекарственных средств, что в ряде случаев не подтвердилось. Кроме того, даже при положительных результатах терапии происходило суммирование также побочных реакций. На основании приведенных выше представлений о гетерогенном влия­нии базисных средств на иммунный процесс мы полагали, что базисная терапия может быть существенно усовершенствована за счет целенаправленного назначения препаратов с принципиально различным, но «комплементарным» механизмом действия, по­скольку при этом влияние на патологический процесс оказывается более разносторонним. В подобных случаях можно ожидать, что больные, резистентные к каждому препарату в отдельности, ока­жутся чувствительными к их комбинации. Теоретически обосно­ванным нам представляется, в частности, сочетание препаратов золота и метотрексата. Будучи одними из самых эффективных базисных средств, они в то же время обладают качественно раз­ным механизмом лечебного действия. Метотрексат представляет собой фазоспецифичный иммунодепрессант, тормозящий клеточ­ные и гуморальные иммунные реакции за счет угнетающего влия­ния на развитие лимфоцитов в фазу синтеза. Препараты золота имеют иную направленность действия, тормозя главным образом функцию макрофагов. Поскольку макрофаги играют ключевую роль как в иммунных реакциях, так и в хроническом воспалении, золото способно оказывать одновременное тормозящее влияние на эти оба патологических процесса. Таким образом, сочетанное назначение препаратов золота и метотрексата может привести к качественному синергизму обоих препаратов за счет влияния на различные линии иммунокомпетентных клеток (макрофагальные, лимфоидные), на их взаимодействие и на собственно воспалитель­ный процесс, т. е. на основные патогенетические этапы РА.

Для проверки изложенных теоретических представлений мы провели рандомизированное исследование комбинации ауранофина (6 мг в день) и метотрексата (5 мг в неделю) в сопоставлении с монотерапией ауранофином в той же дозе и метотрексатом (7,5 мг в неделю). Результаты подтвердили преимущество комби­нированного назначения препарата золота и метотрексата по срав­нению с отдельным назначением каждого из этих лекарственных средств как по лечебному эффекту, так и по переносимости. По­следнее обстоятельство требует специального рассмотрения, по­скольку опасения суммирования побочных эффектов всегда были основным возражением против комбинации базисных препаратов. Мы полагаем, что в условиях приведенных выше наблюдений мягкое иммунодепрессивное действие метотрексата могло быть основной причиной уменьшения частоты аллергических осложнений ауротерапии. Полученные результаты служат серьезным ос­нованием для отказа от сложившейся традиции назначать боль­ным РА при любых обстоятельствах только один базисный препа­рат. Комбинированная базисная терапия может послужить одной из предпосылок дальнейшего улучшения результатов антиревматоидной терапии больных с наиболее резистентными формами болезни.