Инсулин:строение, биологическия роль
Инсулин - полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей, в совокупности включающие 51 аминокислотый остаток Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В - 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Наибольшее сходство первичной структуры обнаруживают инсулины быка (различается от инсулина человека по трем аминокислотным остаткам) и свиньи (отличается от инсулина человека по одному аминокислотному остатку), что позволяет использовать последний (является агонистом) в качестве препарата заместительной терапии при сахарном диабете. Инсулин синтезируется в виде препроинсулина. Препоследовательность явялется сигнальной и обеспечивает направление молекулы в просвет эндоплазматического. После ее отщепления образуется проинсулин, который обладает 5% активностью инсулина. Проинсулин поступает в аппарат Гольджи, где происходит отщепление соединительного С-пептида. Образовавший зрелый инсулин сохраняется до секреции в форме цинксодержащего гексамера. Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. Период полураспада инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида - около 30 мин. Разрушение инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени в почках. Регуляция синтеза и секреции инсулина. Глюкоза –главный регулятор секреции инсулина, Пороговой для секреции инсулина является концентрация глюкозы 5, 5 ммоль/л, максимальная секреция наблюдается при концентрации глюкозы 15-20 ммоль/л. Кроме глюкозы стимулирующим действием на синтез инсулина в β -клетках облдают аминокислота лейцин, глюкагон, гормон роста, кортизол, ингибирует синтез адреналин. Повышают секрецию инсулина секретин, холецистокинин и желудочный ингибирующий пептид (GIP). Секреция инсулина является Са2+-зависимым процессом и при дефиците Са2+ снижается даже в условиях высокой концентрации глюкозы. Транспорт глюкозы в β -клетки осуществляется ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2. Поступившая в клетки глюкоза фосфорилируется с образованием глюкозо-6-фосфата под действием глюкокиназы. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета. В крови инсулин может быть в свободной форме, которая способствует утилизации глюкозы жировой и мышечной тканью. Связанная с белкми форма инсулина влияет только на жировую ткань. Действие инсулина начинается со связывания с рецептором. Инсулиновые рецепторы постоянно синтезируются и разрушается. Период полураспада рецептора составляет 7-12 ч. Число инсулиновых рецепторов может изменяться. Так при избыточной массе тела количество рецепторов уменьшается и клетки-мишени становятся менее чувствительными к инсулину. Снижение сродства рецепторов к инсулину возможно вследствие их модификация путем фосфорилирования. После связывания инсулина с рецептором гормон-рецепторный комплекс проникает внутрь клетки. В качестве внутриклеточных посредников выступают сам инсулин, ионы кальция, циклические нуклеотиды, продукты распада фосфатидилинозитолдифосфата. Внутриклеточные посредники обеспечивают перемещение из цитозольных везикул в плазматическую мембрану ГЛЮТ-4, которые осуществляют транспорт глюкозы в клетку. В клетках печени инсулин стимулирует активность глюкокиназы, благодаря которой образуется активный метаболит глюкозо-6-фосфат. Гипогликемические эффекты инсулина сявзаны с активацией ферментов фосфофруктокиназы, пируваткиназы, пируватдегидрогеназы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, что способствует утилизации глюкозы по пути аэробного дихотомического распада и пентозного пути. Кроме того инсулин стимулирует образование гликогена путем активации гликогенсинтазы и ингибирования гликогенфосфорилазы. На синтез гликогена расходуется около 10% поступившей глюкозы. Инсулин подавляет образование глюкозы вследствие репрессии синтеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Инсулин стимулирует липогенез в печени и жировой ткани благодаря активации ацетил-КоА-карбоксилазы, катализирующей ключевую реакцию синтеза жирных кислот, увеличения притока глицерина, активации ферментного комплекса синтазы жирных кислот (на образование нейтрального жира расходуется до 40% поступившей глюкозы). В печени и жировой ткани инсулин ингибирует гормончувствительную триацилглицерол-липазу, таким образом подавляя мобилизацию триацилглицеролов. Благодаря активации метаболизма глюкозы инсулин подавляет кетогенез в печени. Инсулин является одним из наиболее активных анаболических гормонов. Он влияет на процессы репликации и транскрипции, участвуя таким образом в регуляции клеточной дифференцировки и пролиферации, ограничивает использование аминокислот по пути ихглюконеогенеза. Эффекты инсулинамогут проявляться в течение секунд и минут (транспорт веществ, фосфорилирование и дефосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, синтез РНК) или через несколько часов (синтез ДНК, белков, пролифирация клеток).
|
