Иодсодержащие гормоны щитовидной железы

 

В щитовидной железе синтезируются гормоны, которые объединены общим названием йодтиронины. К ним относят 3, 5, 3'-трийодтиронин (трийодтиронин, Т₃) и 3, 5, 3', 5'-тетрайодтиронин (Т₄), или тироксин (рис. 6).

Биосинтез йодтиронинов Предшественником иодтиронинов служит тиреоглобулин. Это крупный гликопротеин с мол. массой 660 кД, в зависимости от количества поступающего в организм йода может содержать от 0, 2 до 1% йодида. Содержит 115 остатков тирозина, которые служат потенциальными субстратами йодирования. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах шероховатого ЭР в виде претиреоглобулина, после гликозилирования доставляется в аппарат Гольджи, где включается в состав секреторных гранул и путем экзоцитоза выделяется во внеклеточный коллоид, в котором происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

В среднем ежедневная секреция йода в составе гормонов щитовидной железы составляет 50 мкг. Учитывая то, что железа способна захватить 25-30% циркулирующего в крови йода суточная потребность в йоде составляет 150-200 мкг. Поступивший в составе пищи и воды при участии механизма активного транспорта йодид переносится в фолликулярные клетки. При этом преодолевается градиент концентрации составляющий 1: 25.

Окисление I^- , поступившего в железу, в I⁺ происходит в коллоиде под действием гемсодержащей тиреопероксидазы, использующей Н₂О₂ в качестве окислителя. Ингибиторами тиреопероксидазы, которые тормозят окисление, а следовательно и органификацию йодида являются соединения группы тиомочевины, которые используют в клинике в качестве анититиреоидных препаратов. Окисленный иодид реагирует с остатками тирозина в составе тиреоглобулина с образованием моноиодтирозина и дииодтирозина.

Окисленный йод взаимодействует с остатками тирозина в молекуле тиреоглобулина. Эта реакция также катализируется тиреопероксидазой. Под действием тиреопероксидазы окисленный йод реагирует с остатками тирозина с образованием монойодтирозинов (МИТ) и дийодтирозинов (ДИТ). Конденсация двух молекул ДИТ приводит к образованию тетрайодтиронина (Т₄₎, в результате конденсации МИТ и ДИТ образуется трийодтиронин (Т₃₎. Тиреоглобулин, содержащий иодированные остатки тирозина транспортируется из коллоида в фолликулярную клетку, где гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т₃ и Т₄.

 

Рис. 6 Структура гормонов щитовидной железы.

 

Гидролиз тиреоглобулина стимулируется тиреотропином, но тормозится йодидом. В нормальных условиях щитовидная железа секретирует 80-100 мкг Т₄ и 5 мкг Т₃ в сутки. Ещё 22-25 мкг Т₃ образуется в результате дейодирования Т₄ в периферических тканях по 5'-углеродному атому и этот процесс служит главным источником трииодтиронина в плазме.

Транспорт и метаболизм йодтиронинов. Иодтирониныциркулирует в крови в связанной с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ) и тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА). Синтез ТСГ в печени стимулируется эстрогенами, но тормозится андрогенами и глюкокортикоидами. Салицилаты могут конкурировать с трииодтиронином за связывание с ТСГ, что приводит к снижению общего уровня гормонов без изменения их свободных форм. Это необходимо учитывать в случае терапевтического применения фармакологических аналогов этих гормонов. ТСГ обладает более высоким сродством к Т₃ и Т₄ и в нормальных условиях связывает почти всё количество этих гормонов. Только 0, 03% Т₄ и 0, 3% Т₃ находятся в крови в свободной форме, т.е. являются биологически активными.

Период полураспада тироксина в плазме составляет около 7 дней, а для Т₃ он равен 1-1, 5 дня. Трийодтиронин является основной биологически активной формой йодтиронинов; его сродство к рецептору клеток-мишеней в 10 раз выше, чем у тироксина. В периферических тканях за счет деиодирования образуется " реверсивная" форма Т₃, которая почти полностью лишена биологической активности (Рис. 6).

Скорость синтеза и секреции йодтиронинов регулируются гипоталамо-гипофизарной системой. Тироксин и трииодтиронин тормозят свой собственный синтез по механизму обратной отрицательной связи, подавляя при этом высвобождение тиротропина гипофизом и тиролиберина гипоталамусом. Стимулом для повышение секреции тиролиберина и тиротропина является снижение содержания тиреоидных гормонов в крови. Однако, даже при полной блокаде синтеза и секреции тиреодидных гормонов не происходит немедленного повышения секреции тиролиберина и тиротропина.. Запас ранее синтезированного гормона в щитовидной железе, а также резервы в печени и в связанной с ТСГ форме позволяют поддерживать необходимый уровень тиреоидных гормонов в течение нескольких недель. Помимо этого йодтиронины усиливают высвобождение из гипоталмуса соматостатина, а тот в свою очередь подавляет секрецию тиротропина гипофизом. У детей, получающих гормон роста в соответствии с изложенным механизмом возможно развитие гипотиреоза.

Механизм действия гормонов щитовидной железы опосредуется связыванием их рецепторами, которые располагаются в ядре клетки. Помимо ядерных существуют также цитоплазматические рецепторы, которые не являются истинными и служат для связывания и удержания гормонов в клетке.

При физиологической концентрации йодтиронинов их действие проявляется в индукции синтеза белков путем ускорения транскрипции, что обеспечивает положительный азотистый баланс. Кроме того, Т₃ увеличивает образование гормона роста, за счет стимуляции транскрипции гена этого гормона. Таким образом, при дефиците иодтиронинов гипофиз прекращает синтез и секрецию гормона роста. В то же время очень высокие концентрации иодтиронинов подавляют синтез белка и вызывают развитие отрицательного азотистого баланса.

Главным метаболическим эффектом гормонов щитовидной железы является увеличение потребления кислорода. Это наблюдается во всех клетках-мишенях за исключением мозга, клеток РЭС и гонад. Согласно гипотезе Эдельмана гормоны щитовидной железы повышают синтез молекул Nа⁺/К⁺ АТФазного насоса. Благодаря увеличению количества молекул этого насоса возрастает утилизация АТФ и связанное с нею увеличение потребления кислорода в процессе окислительного фосфорилирования.

В клетках-мишенях йодтиронины облегчают прохождение адреналового сигнала, благодаря чему ускоряют гликолиз, стимулирует липолиз в жировой ткани и мобилизацию гликогена в печени., синтез холестерола и синтез желчных кислот. Йодтиронины также участвуют в формировании ответной реакции на охлаждение увеличением теплопродукции, повышая чувствительность симпатической нервной системы к норадреналину и стимулируя секрецию норадреналина.

Заболевания щитовидной железы. Гипотиреоз развивается вследствие недостаточности йодтиронинов. Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может возникать и при заболеваниях гипофиза и гипоталамуса.

Гипотиреоз у взрослых может быть эндогенного и экзогенного происхождения.

Эндогенный гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может быть следствием заболевания гипофиза (вторичный гипотиреоз) или гипоталамуса (третичный гипотиреоз). В настоящее время у взрослых людей частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, приводящий к нарушению синтеза йодтиронинов (зоб Хашимото).

Клиническая картина гипотиреоза характеризуется брадикардией, диастолической гипертензией, сонливостью, повышенной чувствительностью к холоду, сухостью кожи и волос. Наиболее тяжёлые формы гипотиреоза, обозначают термином " микседема" (от греч. туха – слизь, oedema – отёк). Один из признаков этого заболевания – отёчность тканей обусловлен избыточным накоплением гликозаминогликанов и воды в межклеточном матриксе. При этом кожа имеет вид апельсиновой корки.

Экзогенный гипотиреоз развивается в результате недостаточного поступления с пищей и водой йода. Пониженная продукция тиреоидных гормонов наблюдается если поступление йода в организм оказывается ниже 100 мкг/сут. Это приводит к ослаблению обратной связи, благодаря чему происходит увеличение синтеза и секреции тиреолиберина в гипоталамусе и тиреотропина в гипофизе. Усиление стимулирующего действия тиреотропина на щитовидную железу проявляется увеличением размеров щитовидной железы за счет увеличения количества фолликулов. Поскольку такая ситуация приурочена к йоддефицитным территориям развивающийся зоб является эндемичным с гипофункцией. Ханты-Мансийский автономный округ относится к территориям со средним йоддефицитом.

Гипертиреоз возникает вследствие повышенной продукции йодтиронинов. Диффузный токсический зоб(Базедова болезнь, болезнь Грейвса) – наиболее распространённое заболевание щитовидной железы. При этом заболевании отмечают увеличение размеров щитовидной железы (зоб), повышение концентрации йодтиронинов. Болезнь Грейвса возникает в результате образования тиреоидстимулирующего иммуноглобулина, который активирует рецептор тиротропина на мембранах клеток щитовидной железы. Непрерывная стимуляция железы приводит к ее увеличению, возрастанию продукции гормонов в 2-5 раз и развитию тиреотоксикоза. Высокие концентрации йодтиронинов усиливают обратную отрицательную связь, что приводит к снижению продукции тиротропного гормона.

Гипертиреоз может возникать в результате различных причин: развитие опухоли, тиреоидит, избыточное поступление йода и йодсодержащих препаратов, аутоиммунные реакции.

Характерные признаки тиреотоксикоза: повышенная температура тела, тахикардия, мышечная слабость, снижение массы тела (аппетит при этом заболевании не нарушен), потливость, тремор и экзофтальм (пучеглазие). Эти симптомы отражают одновременную стимуляцию йодтиронинами как анаболических (рост и дифференцировка тканей), так и, в большей степени, катаболических процессов.