Общие клинические проявления синдромов ПИД.

Несмотря на выраженную неоднородность клинических проявлений можно выделить общие черты, характерные для всех форм первичной иммунной недостаточности.

Основная черта всех ПИД – неадекватная восприимчивость к инфекциям, в то время как другие проявления иммунной дисфункции – повышенная частота аллергии и аутоиммунных проявлений, а также склонность к неоплазиям относительно невелики и крайне неравномерны.

Аллергические проявления обязательны для синдрома Вискотта-Олдрича и гипер-IgE синдрома, учащены при селективной недостаточности IgA (атопический дерматит, бронхиальная астма) – встречаются у 40 %, имея обычный характер течения. В среднем аллергические проявления встречаются у 17 % больных.

Аутоиммунные проявления обнаруживают у 6 % больных, что гораздо выше, чем в нормальной детской популяции, однако частота их неравномерна. Ревматоидный артрит, склероподобный синдром, СКВ-подобный синдром, гемолитическая анемия, миастения гравис, аутоиммунные эндокринопатии встречаются чаще при хроническом кожно-слизистом кандидозе, ОВИД, избирательной недостаточности IgA, дефектах системы комплемента.

Почти все случаи злокачественных новообразований приходятся на атаксию-телеангиэктазию, синдром Вискотта-Олдрича, ОВИД и селективный дефицит IgA. Чаще это опухоли лимфоретикулярной природы. Следует отметить, что смертность от рака в соответствующей возрастной группе у больных ПИД в 10 – 200 раз превышает смертность в популяции. Представляется вероятной ассоциация между иммунодефицитом и онкогенезом. Возможные механизмы – это дефектный иммунологический надзор, измененный ответ на онкогенные вирусы.

Диагностика ПИД складывается из анамнестических сведений о неадекватной инфекционной заболеваемости и лабораторной оценки иммунного статуса.

Инфекции при ПИД имеют ряд отличительных особенностей. Для них характерно:

– хроническое или рецидивирующее течение, склонность к прогрессированию;

– политопность (множественные поражения различных органов и тканей);

– высокая частота;

– полиэтиологичность (восприимчивость ко многим возбудителям одновременно);

– необычные (оппортунистические инфекции);

– неполнота очищения организма от возбудителей или неполный эффект лечения (отсутствие нормальной цикличности здоровье-болезнь-здоровье).

Для синдромов первичной иммунной недостаточности характерной является предрасположенность к определенным инфекционным агентам в зависимости от преимущественного дефекта иммунной системы. Так, для гуморальных дефектов (В-клетки, антитела) характерны инфекции Гр+ флорой. При Т-клеточных дефектах и комбинированных иммунодефицитах в качестве возбудителей чаще выделяют микобактерии, иногда непатогенные для человека, грибы, вирусы, простейшие, условно-патогенные бактерии. Дефекты фагоцитоза чаще ассоциируются с такими возбудителями, как грибы, стафилококки, Гр– бактерии. Дефекты в системе комплемента чаще проявляются инфекциями, вызванными нейссерией.

При некоторых первичных иммунодефицитах можно выделить наиболее специфичные инфекции. Для Х-сцепленной агаммаглобулинемии – это энтеровирусная инфекция (ЕСНО), для дефицита С6 компонента комплемента – рецидивирующий менингококковый менингит, при ОВИД часто наблюдается лямблиоз, при хронической гранулематозной болезни – легионеллезная инфекция, гипер-IgM синдроме – криптоспоридиоз.

Частота инфекционных проявлений различной локализации у больных ПИД представлена следующим образом. Наиболее часто среди воспалительных заболеваний у больных первичными иммунодефицитами встречаются заболевания ЛОР-органов (65,5 %) и бронхо-легочной системы (40,1%), кожи (28,4%), менее часто наблюдаются поражения коньюнктивы, мочеполового тракта, слизистой полости рта, желудочно-кишечного тракта, лимфатических узлов, костей и суставов, сепсис зарегистрирован в 8,6%.

Далее приведем некоторые клинико-анамнестические признаки, позволяющие заподозрить первичный иммунодефицит. Это зарегистрированные в течение 1 года частые заболевания отитом (не менее 6-8 раз), несколько подтвержденных серьезных синуситов (4-6 раз), более двух подтвержденных пневмоний, повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов, возможны глубокие инфекции (менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис), персистирующая молочница или грибковое поражение кожи в возрасте больше 1 года. Вероятность иммунодефицита высока, если у ребенка имеется более одного из перечисленных симптомов. Важным признаком может быть отставание грудного ребенка в росте и массе, а также указания в семье на наличие ПИД или фактов ранней смерти от тяжелых инфекций.

Далее подробно представлены некоторые синдромы ПИД, иллюстрирующие дефекты различных звеньев иммунной системы.

2.3. Комбинированные иммунодефициты.

Эта группа ПИД характеризуется клинически и иммунологически дефектами как Т-, так и В-лимфоцитов (иногда НК клеток), обусловленных генетическими аномалиями ранних этапов дифференцировки лимфоцитов. Клинико-иммунологический синдром, квалифицируемый как ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодефицит), может иметь различную генетическую природу. Различают Х-сцепленную (Т–В+), аутосомно-рециссивную (Т–В–) и спорадическую (Т–В+) формы ТКИД. В одних случаях обнаруживается недостаток Т- и В-лимфоцитов (Т– В–), в других – нормальное или повышенное количество В-клеток и недостаточное – Т-лимфоцитов (Т–В+). Наиболее общей формой ТКИД является сцепленный с Х-хромосомой, Т–В+ ТКИД («Швейцарский тип»), он вызывается мутациями генов, кодирующих образование рецепторов для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15. В таблице 3 представлены примеры особенностей – фенотипа ТКИД в зависимости от генетического дефекта.

Характерными признаками для всех форм ТКИД являются гипоплазия лимфоидной ткани, лимфопения, выраженное снижение уровня CD3+-клеток, значительное уменьшение концентраций сывороточных иммуноглобулинов, раннее начало тяжелыхинфекций. Для клинических целей в первую очередь важно своевременно диагностировать сам клинико-иммунологический синдром, в то время как уточнение его биохимической и генетической природы может быть достигнуто в специализированных клиниках и лабораториях.

Клинически ТКИД проявляется в первые недели и месяцы жизни. Значимые симптомы не встречаются изолированно. Типично сочетание 2 и более из нижеперечисленных: прекращение прибавки массы тела, нарастание дистрофии; диарея; интерстициальная пневмония (P.Carinii, Candida, Cytomegalovirus); генерализованная БЦЖ-инфекция у привитых, вакцин-ассоциированный полиомиелит и кардит при вакцинации полиовирусом; распространенная Candida-инфекция слизистых и кожи; эритематозно-папулезная сыпь в случае попадания иммунокомпетентных лимфоцитов матери в кровоток ребенка до/во время родов (или Т-лимфоцитов, содержащихся в препаратах необлученной крови) и их реакция против «чужеродных» тканей ребенка (реакция «трансплантат против хозяина).

Патогномоничны изменения вилочковой железы: она состоит из островков и участков эндодермальных клеток, которые не преобразуются в лимфоидные зоны. Тельца Гассаля отсутствуют. Миндалины и периферические узлы гипопластичны, в них нет герминативных центров. К значимым лабораторным признакам относятся: отсутствие тени вилочковой железы на рентгенограмме; снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови (< 1000/мкл); отсутствие или резкое снижение относительного (<10%) и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+CD4+ и CD3+CD8+); неспособность лимфоцитов больного пролиферировать при инкубации с митогенами, неспецифическими антигенами и аллогенными клетками; отсутствие или резкое снижение собственной продукции иммуноглобулинов, неспособность вырабатывать специфические антитела в ответ на иммунизацию Т-зависимыми антигенами.

2.3.1. ТКИД с аутосомно-рецессивным механизмом наследования, обусловленный дефицитом аденозиндезаминазы (АДА). Недостаточность фермента АДАимеется примерно у 16 % больных ТКИД. У пациентов данной группы ТКИД развивается вследствие генетических дефектов фермента аденозиндезаминазы. В отсутствие АДА токсические продукты пуринового обмена аккумулируются внутри клетки и вызывают апоптоз тимоцитов и циркулирующих лимфоцитов, приводя к развитию иммунодефицита. Наследование дефекта – аутосомно-рециссивное. Клиническая картина дефицита АДА характеризуется наличием множественных дефектов скелета – хондроостеодисплазиями. Заинтересованы костно-хрящевые соединения, апофизы подвздошных костей и тела позвонков (феномен «кость в кости»). Лимфопения у детей с данным синдромом гораздо более выражена по сравнению с другими формами ТКИД. Как и при других вариантах ТКИД, оптимальным способом лечения недостаточности АДА служит трансплантация гаплоидентичного или полностью совместимого по HLA костного мозга, обязательной процедурой перед пересадкой является удаление из донорского костного мозга Т-лимфоцитов.

2.3.2. Ретикулярная дисгенезия. Данный синдром является достаточно редким и характеризуется общей летальностью вскоре после рождения. Вследствие недостаточного созревания лимфоидных и миелоидных предшественников развивается выраженная лимфопения, а также тяжелая грануло- и тромбоцитопения, что приводит к сокрушительным инфекциям и ранней смерти.

2.3.3. Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ). Этот аутосомно-рециссивный дефект развивается в результате дефекта гена, кодирующего ПНФ. В отсутствие ПНФ токсические метаболиты пуринового обмена аккумулируются внутри клетки и нарушают их пролиферацию. Т-лимфоциты особенно чувствительны и поражаются больше, чем В-лимфоциты.

Лечение больного ТКИД включает помещение ребенка в стерильный бокс, противомикробную терапию широкого спектра (антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, антипротозойная) с учетом результатов микробиологического исследования, заместительную терапию недостаточности антител препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения. При необходимости переливания клеточных компонентов крови допустимо использовать только облученные препараты. Трансплантация клеток костного мозга от HLA-идентичных доноров ведет к полному иммунологическому восстановлению у большинства пациентов с ТКИД, включая дефицит аденозиндезаминазы и ретикулярную дисгенезию. Проводится ТКМ в соответствии с существующими протоколами. Без ТКМ неизбежно прогрессирующее нарушение жизненных функций, несмотря на консервативную терапию, с летальным исходом в первые 1-3 года жизни.

Применение энзимов. При дефиците АДА используется бычья АДА, модифицированная коньюгацией с полиэтиленгликолем. В настоящее время проводятся попытки генной терапии дефицита АДА. Нескольким больным (в США и Европе) проведена трансфекция гена, кодирующего АДА. У пациентов фиксируется экспрессия пересаженного гена, однако, сохраняется зависимость от периодического введения полиэтиленгликоль-дезаминазы.