Превращение лекарственных средств в организме.

Большинство лекарств являются ксенобиотиками, т.е. чужеродными для организма больного веществами. Поэтому они подвергаются воздействию различных мех-мов, направленных на устранение их из организма. В большинстве случаев метаболиты ЛС менее активны и токсичны, чем само ЛС, но есть метаболиты, к-ые по своей активности значительно превосходят исходное соединение. Некоторые лек. в-ва на самом деле являются всего лишь пролекарствами, т.е. фармакологически неактивными. Только после метаболических превращений в печени из них образуются фармакологически активные химические соединения.

Метаболизм лекарств включает всебя комплекс химических превращений, подготавливающих их для выведения из организма. ЛС становятся гидрофильными, что ускоряет их выведение из организма ч\з почки.

Основная часть метаболических превращений происходит в печени. Меньшее значение имеют почки, лёгкие, кишечник, кожа, мышечная ткань и кровь. Различают два типа реакций метаболизма ЛС в организме (Белоусов Ю.В.,ОмельяновскийВ.В,1996г): несинтетические и синтетические.

Несинтетические реакции метаболизма ЛС делятся на 2 группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).

К несинтетическим р-циям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В процессе этих -ций ЛС переходит в более полярные и более растворимые метаболиты, чем исходное лек. в-во, за счёт присоединения или освобождения активных функциональных групп (ОН, NH₂, SH).

Микросомальная биотрансформация осуществляется ферментами гепатоцитов. Ей подвергвется большинство ЛС и, прежде всего, жирорастворимые в-ва.

Немикросомальная биотрансформация происходит в печени, в плазме крови и других тканях. Ей подвергается небольшая часть ЛС (сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота). Она включает все виды коньюгации, восстановления и гидролиза ЛС.

К синтетическим реакциям метаболизма относится коньюгация в печени ЛС с глюкуроновой к-той, сульфатами, глицином, глутатионом, метильными группами и водой. Путём коньюгации ЛС и их метаболиты превращаются в гидрофильные соединения и экскретируются почками.

Все ЛС могут быть разделены на 2 группы:

- ЛС, к-ые преимущественно метаболизируются в печени;

- ЛС, к-ые экскретируются в неизменном виде.

ЛС, к-ые метаболизируются в печени, делятся на препараты с высоким и низким печёночным клиренсом.

Печёночный клиренс препаратов первой группы зависит от величины и скорости печёночного кровотока(Верапамил, Пропранолол, Этмозин, Лидокаин), второй группы – от активности ферментов и степени связывания ЛС с белками ПК (Хинидин, Дифенин, Диазепам, Теофиллин, Левомицетин и др.).

ЛС с высоким печеночным клиренсом подвергаются активному метаболизму еще до поступления в системное кровообращение. Это явление, как было уже отмечено, называют «эффектом первого прохождения» или пресистемной элиминацией.

Индукция ферментов (активация), метаболизирующих лекарства, может быть вызвана приемом кофе, чая, алкоголя, курением, а также некоторыми ЛС, принимаемыми одновременно (Фенобарбитал, Димедрол, Нейролептики и др.). При этом ускоряется метаболизм и самих индукторов. Длительный прием лекарства также может привести к индукции метаболизирующих его ферментов. Активность и длительность действия ЛС при этом снижается.

Ингибирование ферментов приводит к еще более серьезным последствиями (усиление и увеличение продолжительности действия ЛС, развитие нежелательных эффектов). Снижают активность ферментов пропранолол, вискенэралдин и др. препараты. Циметидин замедляет метаболизм таких потенциально токсичных ЛС, как теофиллин, варфарин и фенитоин. Эритромицин, ингибируя систему цитохрома Р-450 повышает активность теофиллина, варфарина, карбамазепина и дигоксина. Задерживает метаболизм ряда лекарств малобелковая пища.