Студопедия — Методы ускоренного хранения (ускоренного старения)
Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Методы ускоренного хранения (ускоренного старения)






Рекомендуемые ОСТом для определения стабильности лекарственного средства (ЛС) долгосрочные испытания проводятся в реальном времени. Они заключаются в том, что ЛС в течение периода, отводимого на его реализацию (обычно от 2 до 5 лет), хранят при ком­натной температуре. Через определенные промежутки времени оценивают качество хранящегося ЛС по ФС (ФСП). На основании результатов анализа делают заключение об оптимальном сроке хранения. Такой метод позволяет получить наиболее объективное заключение, но на проведение испытаний уходит несколько лет.

Используемые ускоренные испытания и стресс - тесты исследования стабильности ЛС основаны на определении их ка­чества путем испытаний в более жестких условиях.

Методы ускоренного хранения (ускоренного старения) позволяют за 15-115 дней при 40-70˚С установить сроки хранения, которые, как правило, совпадают с результатами, полученными при хранении лекарственных веществ (ЛВ) при комнатной темпе­ратуре в течение 3-5 лет. Исследования ведут в климатических шкафах или комнатах, которые имеют устройства, позволя­ющие автоматически регулировать заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Оценку стабильности осу­ществляют, исследуя физические и химические изменения ЛВ [32].

Таким образом, методы ускоренного старения основаны на изучении кинетики реакций разложения лекарственных ве­ществ. Используя факторы, ускоряющие химические реакции (температуру, свет, влагу, pH среды, кислород), можно в те­чение короткого промежутка времени количественно установить те изменения, которые происходят с ЛС при длительном хранении. Из перечисленных факторов чаще всего используют температуру. На основе полученных результатов устанав­ливают оптимальные параметры хранения ЛС: температурный режим, влажность, освещенность, pH среды, характер упа­ковки и т.д.

Цель исследования стабильности ЛС методами ускоренного хранения может быть различной. Если исследуется лекар­ственное вещество (субстанция), то устанавливают влияние температуры, света и других факторов на процесс разложения (скорость химических реакций). Для лекарственных форм также устанавливают влияние вспомогательных веществ, ста­билизаторов и других компонентов на стабильность.

Выполнение исследований методом ускоренного старения осуществляют, запаивая образцы в стеклянные трубки или ампулы в количестве, необходимом для однократного испытания. При изучении влияния на стабильность ЛВ атмосфер­ного кислорода выполняют сравнительные испытания при одинаковой температуре, но помещая одну порцию испытуе­мого ЛВ в открытый сосуд, а другую — в запаянную ампулу, из которой вытеснен воздух.

В течение всего эксперимента необходимо строгое соблюдение температурного режима. Для этого используют ультратер­мостаты, позволяющие поддерживать температуру на заданном уровне с точностью ±(0,2-1)˚. При повышении температуры, как правило, ускоряются протекающие в ЛВ физико-химические процессы. Зависимость скорости реакции от температуры лежит в основе ускоренных методов старения и определяется либо правилом Вант-Гоффа, либо уравнением Аррениуса.

Наиболее простая методика определения сроков годности лекарственных веществ и лекарственных форм изотерми­ческим методом основана на использовании правила Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10°С скорость хими­ческой реакции возрастает в 2-4 раза. Это правило справедливо только для реакций, протекающих в сравнительно неболь­шом температурном интервале. Так как для установления сроков хранения обычно используют температурный интервал 10°С и ведут исследования при температуре от 40 до 70°С, то правило Вант-Гоффа оказывается вполне приемлемым. На ос­новании этого правила была разработана «Временная инструкция по проведению работ для определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре».

Она определяет единый порядок экспериментального хранения ЛС при повышенной температуре с целью установле­ния сроков их годности. Инструкция распространяется только на индивидуальные ЛВ (субстанции) и их ЛФ. Она не мо­жет быть использована для установления сроков годности растительного сырья, полипептидов, белковых, эндокринных и других ЛС биологического происхождения с неустановленной химической структурой или не имеющих определенного состава. Работу по установлению сроков годности в соответствии с инструкцией выполняют организации-разработчики или предприятия- изготовители.

В соответствии с требованиями этой инструкции испытуемое ЛС в заводской упаковке подвергают воздействию тем­ператур, превышающих среднюю температуру его хранения. При этом сокращается промежуток времени, в течение кото­рого происходят физические и химические процессы, приводящие к разрушению ЛВ в обычных условиях хранения до до­пустимых пределов (10%). При удачном подборе температурного интервала изменяются практически те же контролируе­мые показатели качества ЛВ, что и в условиях обычного хранения, но в значительно меньшем интервале времени. Это ис­кусственное моделирование дает возможность в более короткие промежутки времени установить сроки хранения ЛС при 20-25˚С. Кроме того, метод позволяет решать и другую задачу — найти температуру хранения, обеспечивающую заданный срок годности (для ЛВ, имеющих ограниченный срок годности при комнатной температуре).

Как правило, предельные температуры экспериментального хранения составляют 60°С для индивидуальных ЛВ, таблеток, капсул, присыпок (при высокой термической устойчивости этих ЛС она может быть и выше), 60°С — для инъекционных растворов, 40°С — для мазей, линиментов, шприц-тюбиков, 30°С — для суппозиториев и аэрозолей. При проведении испытаний влияние света на испытуемые образцы должно быть исключено.

Срок годности (С) при температуре хранения (Тхр) связан с экспериментальным сроком годности (Сэ) при температуре экспериментального хранения (Тэ,) зависимостью С = КСэ, где К — коэффициент соответствия:

Исходя из правила Вант-Гоффа, температурный коэффициент скорости химической реакции (А) при увеличении температуры на 10°С принят равным А=2.Отсюда легко рассчитать значения К при различных значениях разности Тэ-Тхр:

Тэ-Тхр              
К              

 

Условия и порядок проведения экспериментов по установлению сроков годности заключаются в следующем:

1. Эксперименты выполняются в термостатах при такой возможно более высокой температуре в интервале 50-100°С, которая должна обеспечивать получение результатов по установлению сроков годности в самые короткие промежутки времени. Однако при этой температуре не должны происходить необратимые изменения агрегатного состояния ЛС или разрушения упаковки.

2. Определение срока годности должно проводиться не менее чем на трех сериях ЛС.

3. Температура экспериментального хранения (Тэ) должна превышать среднюю температуру хранения (Тхр) не менее чем на 10°С.

4. Оценка качества испытуемых образцов должна проводиться по показателям НД (ФС, ФСП).

5. Показатели качества определяют через промежутки времени, эквивалентные 6 месяцам хранения при обычных условиях (для данного ЛС). Периодичность контроля при А = 2:

Тэ-Тхр              
Периодичность контроля, сут           2,9 1,4

 

6. Количество ЛС, предназначенное для экспериментального хранения при каждой из выбранных температур, должно быть достаточным для выполнения шести параллельных испытаний.

7. Началом экспериментального хранения считается момент помещения ЛС в термостат, а окончанием — либо завершение эксперимента, либо тот его период, когда ЛС перестает соответствовать требованиям НД (ФС, ФСП).

8. Предельные сроки экспериментального хранения при различных температурах соответствуют трех- или пятилетнему сроку обычного хранения при следующих результатах экспериментального хранения (сут):

Тэ-Тхр, ˚С              
Срок годности 3 года             8,6
Срок годности 5лет             14,3

9. Для вычисления срока годности экспериментальный срок хранения умножают на коэффициент соответствия (К). Из рассчитанных значений (при различных Тэ-Тхр) вычисляют среднеарифметическое. При их расхождении более чем на 180 суток, срок годности, найденный при более высокой температуре, отбрасывают.

10. Если сроки годности, установленные на разных сериях ЛС, отличаются не более чем на 60 суток, усреднение проводят обычным путем или за срок годности принимают минимальное из полученных значений.

11. Пользуясь результатами эксперимента, можно рассчитать также температуру хранения, которая позволяет обеспечивать заданный срок годности. Для этого используют одну из формул:

 

12. За максимальную теоретически допустимую температуру хранения (Тmах) принимается температура, при которой срок годности ЛС равен 3 годам. Рассчитывают ее, исходя из срока годности при 20°С по формуле, выведенной из приведенных выше:

 

где С 20˚— срок годности при 20°С, сут; 3· 365 — трехлетний срок годности, сут.

Результаты расчета Тmах при A = 2 соответствуют следующим данным:

C20, сут....                      
Ттах, °С -6                    

11. Методы ускоренного старения, основанные на использовании уравнения Аррениуса, в зависимости от способа термостатирования делятся на изотермические и неизотермические. Суть изотермического метода, как и при использовании правила Вант-Гоффа, сводится к экспериментальному определению констант скорости химической реакции для нескольких фиксированных температур. Выбор последних осуществляют с таким расчетом, чтобы скорость протекающей реакции была приемлемой для выполнения эксперимента. С учетом порядка реакции рассчитывают время, в течение которого концентрация активного вещества уменьшается на 10%, при условии, что продукты разложения не токсичнее исходного соединения. Этот период времени принимают за срок годности данного ЛС. Для выполнения испытаний изотермическим методом необходимо предварительно доказать идентичность процесса разложения при различных температурах.

Зависимость скорости реакции от температуры определяется уравнением Аррениуса:

где А— константа скорости при некоторой температуре; Е — энергия активации, кДж/моль; R — молярная газовая постоянная, равная 8,314 ДжДмоль • К); А — эмпирическая константа; Т— абсолютная температура.

Многочисленными экспериментами было установлено, что уравнение Аррениуса с достаточной точностью описывает зависимость скорости реакции от температуры в широком температурном интервале для реакций различных порядков. Определение срока годности лекарственного средства с помощью уравнения Аррениуса осуществляют, выполняя следующие операции:

1. Определение константы скорости разложения ЛС и порядка реакции, которые устанавливают экспериментально по трем-четырем значениям температуры (обычно в интервале от 40 до 70°С). Для этого из смеси ЛВ (с известной начальной концентрацией) и продуктов его разложения через определенные промежутки времени отбирают пробы. В каждой из них устанавливают концентрацию испытуемого ЛВ и подставляют это значение в уравнения для констант скоростей реакций различных порядков. На основании сделанных вычислений устанавливают, в каком из уравнений полученная величина будет иметь постоянное значение. Постоянство значений констант скорости указывает на пригодность того или иного уравнения и соответственно на порядок реакции. Затем производят вычисление среднего значения констант скоростей при всех температурах опыта.

2. Построение графика зависимости в аррениусовых координатах -IgK — f(l/Т). Используя полученные значения К при различных температурах, строят график зависимости между логарифмом константы скорости реакции (-IgA) и обратным значением абсолютной температуры (1/Т). Прямолинейная зависимость графика позволяет путем экстраполяции определить значения IgК для 20°С (или другой заданной температуры) с последующим вычислением значения константы скорости К.

Константу скорости реакции разложения ЛВ можно рассчитать не только по графику, но и по выведенной из уравнения Аррениуса формуле:

где К и К — константы скорости реакции при температурах и .

Определив константу скорости реакции при более высокой температуре Т 2, можно рассчитать константу скорости для комнатной (или другой заданной) температуры Т 1. При расчетах исходят из предположения, что энергия активации Е для данной реакции не зависит от температуры (или меняется незначительно).

3. Расчет энергии активации Е процесса разложения исследуемого Л В и вычисление эмпирической константы А уравнения Аррениуса.

По двум константам скорости реакции К 1 и К 2 (при условии, что К 1 >К 2), соответственно установленным при двух различных температурах Т 1 и Т 2)(Т 1>Т 2), вычисляют энергию активации Е

Кроме того, энергию активации можно определить графическим способом по линейной зависимости -IgM от 1/Т, используя уравнение

где а — угол наклона прямой к оси абсцисс; ξ - отношение масштаба по оси абсцисс к масштабу на оси ординат.

Константу А вычисляют с помощью видоизмененного уравнения Аррениуса:

4. Вычисление времени разложения ЛВ (при заданной температуре) по соответствующему кинетическому уравнению и полученной величине К. По найденному значению К рассчитывают время t, в течение которого происходит разложение ЛВ при 20°С (или другой заданной температуре). Если процесс представляет собой химическую реакцию первого порядка, то расчет ведут по уравнению

Если процесс представляет собой реакцию второго порядка и реагирующие вещества взяты в эквивалентных количествах, то время хранения рассчитывают по уравнению

где C 0 — концентрация реагирующего вещества; `C t— концентрация этого вещества, прореагировавшего к моменту времени t.







Дата добавления: 2015-12-04; просмотров: 529. Нарушение авторских прав; Мы поможем в написании вашей работы!



Расчетные и графические задания Равновесный объем - это объем, определяемый равенством спроса и предложения...

Кардиналистский и ординалистский подходы Кардиналистский (количественный подход) к анализу полезности основан на представлении о возможности измерения различных благ в условных единицах полезности...

Обзор компонентов Multisim Компоненты – это основа любой схемы, это все элементы, из которых она состоит. Multisim оперирует с двумя категориями...

Композиция из абстрактных геометрических фигур Данная композиция состоит из линий, штриховки, абстрактных геометрических форм...

Тема 5. Анализ количественного и качественного состава персонала Персонал является одним из важнейших факторов в организации. Его состояние и эффективное использование прямо влияет на конечные результаты хозяйственной деятельности организации.

Билет №7 (1 вопрос) Язык как средство общения и форма существования национальной культуры. Русский литературный язык как нормированная и обработанная форма общенародного языка Важнейшая функция языка - коммуникативная функция, т.е. функция общения Язык представлен в двух своих разновидностях...

Патристика и схоластика как этап в средневековой философии Основной задачей теологии является толкование Священного писания, доказательство существования Бога и формулировка догматов Церкви...

Типы конфликтных личностей (Дж. Скотт) Дж. Г. Скотт опирается на типологию Р. М. Брансом, но дополняет её. Они убеждены в своей абсолютной правоте и хотят, чтобы...

Гносеологический оптимизм, скептицизм, агностицизм.разновидности агностицизма Позицию Агностицизм защищает и критический реализм. Один из главных представителей этого направления...

Функциональные обязанности медсестры отделения реанимации · Медсестра отделения реанимации обязана осуществлять лечебно-профилактический и гигиенический уход за пациентами...

Studopedia.info - Студопедия - 2014-2024 год . (0.009 сек.) русская версия | украинская версия