Кандидоз новорожденных (диагностика, профилактика, лечение)

Частота инфекционно-воспалительных заболеваний, обусловленных грибами рода Candida, неуклонно возрастает, начиная с конца 70-х годов, и в настоящее время достигает 15-30% в общей этиологической структуре инфекционно-воспалительных болезней новорожденных и детей первых месяцев жизни. Причем в 40-60% случаев кандидоз остается нераспо­знанным или поздно диагностированным заболеванием, что значительно усугубляет его прогноз. В ряде случаев отсутствие своевременной диаг­ностики становится причиной летального исхода или причиной тяжелого хронического страдания, приводящего к раннему формированию инва­лидности.

Задачей настоящего издания является ознакомление неонатологов, педиатров, невропатологов, дерматологов и врачей других специально­стей с современными представлениями о клинической картине различных форм кандидоза у детей раннего возраста, диагностике, терапии и профи­лактике заболевания.

Этиология

Кандидоз - инфекционно-воспалительное заболевание, вызываемое условно-патогенными возбудителями - дрожжеподобными грибами рода Candida, среди которых выделено около 10 видов, способных явиться причиной заболевания человека. Наиболее актуальными являются C.albicans, tropicalis, krusei, parapsilosus, globrata.. Кандидоз чаще всего обу­словлен С. albicans, причем в этом случае он может иметь как внебольничное, так и нозокомиальное происхождение. Чувствительность различных видов грибов Сandida к действию антимикотиков также различается.

Факторы риска развития кандидоза

К факторам риска развития кандидоза у новорожденных детей отно­сятся:

1. Кандидоз органов мочеполовой системы матери, особенно в послед­нем триместре беременности;

2. Сахарный диабет во время беременности;

3. Недоношенность;

4. Наличие критических ситуаций (реанимация, ИВЛ более 5 дней, кате­теризация центральных сосудов более 5-7 дней, парентеральное пита­ние более 7 дней, полостные оперативные вмешательства и др.);

5. Повторные (свыше 3-х) курсы антибактериальной терапии, особенно сочетанной, и интенсивная иммуносупрессивная терапия;

6. Нейтропении и другие нарушения иммунитета (первичные и вторич­ные);

7. Повышенная пролиферация грибов в кишечнике, т.е. кандидоносительство.

Первые 2 фактора играют большую роль в возникновении кандидоза, развивающегося в первые 2-3 недели жизни, особенно у доношенных но­ворожденных. Четвертая и пятая группа факторов риска имеет особое значение у недоношенных новорожденных, 2 последних могут способст­вовать развитию инфекции во всех случаях.

Клиническая характеристика кандидоза

При постановке диагноза кандидоза учитываются следующие пара­метры:

Время инфицирования. Выделяются 2 варианта: врожденный и

постнатальный. Под врожденным кандидозом следует понимать кандидоз, развив­шийся вследствие анте- или интранатального инфицирования. При антенатальном инфицировании клиническая картина заболева­ния проявляется либо сразу после рождения, либо в первые 3 дня после рождения. При интранатальном инфицировании клиническая картина проявля­ется на 4-7 день жизни при условии, что ребенку не проводится ИВЛ или другие манипуляции, способствующие быстрому и массивному постнатальному инфицированию. Постнатальное инфицирование реализуется после 8-10 дня жизни при отсутствии провоцирующих факторов или раньше при массивном эк­зогенном инфицировании (нозокомиальный кандидоз). В возрасте более 2-3-х недель кандидоз может развиться как в результате активации эндогенной флоры при воздействии провоцирующих факторов у кандидоносителей, так и при массивном экзогенном обсеменении.

Локализация процесса. По локализации выделяют:

А. Кандидоз кожи.

Б. Кандидоз видимых слизистых оболочек.

В. Системный кандидоз.

Г. Висцеральный кандидоз.

Д. Генерализованный кандидоз.

Е. Кандидоносительство.

А. Кандидоз кожи включает как поражение собственно кожи, так и ее придатков.

Б. Кандидоз видимых слизистых оболочек включает поражение слизи­стых оболочек полости рта, наружных половых органов и конъюнкти­вы.

В. При системном кандидозе поражается один или несколько органов, составляющих единую систему. К этой группе относятся кандидоз ор­ганов, имеющих сообщение с внешней средой: желудочно-кишечного тракта, органов дыхания и мочеполовых органов.

Г. Висцеральный кандидоз включает поражение внутренних органов и других систем, не имеющих сообщения с внешней средой. К висце­ральным формам кандидоза следует отнести: кандидоз ЦНС, кардит, гематогенную пневмонию, гепатит, нефрит. Кроме того, может быть поражение костной системы.

Д. Генерализованный кандидоз включает изолированную кандидемию или сочетание ее с признаками поражения внутренних органов и дру­гих систем, не имеющих контакта с внешней средой.

Е. Кандидоносительство подразумевает наличие в локусах естественного пребывания грибов рода Сапога в высокой концентрации (более 104 в 1 г) без клинических проявлений кандидоза.

Распространенность процесса. Эта градация относится только к кандидозу кожи и видимых слизистых оболочек. Выделяют локализован­ное и распространенное поражение. При локализованной форме имеется один или несколько единичных небольших размеров очагов поражения. При распространенном процессе имеется несколько отдельных очагов или тотальное поражение.

Тяжесть процесса. Выделяют лёгкую и тяжелую формы заболе­вания в зависимости от локализации и объема поражения, нарушения функции пораженного органа, изменения общего состояния и наличия признаков инфекционного токсикоза.

Течение заболевания. Выделяют острое и затяжное течение.

• При остром течении кандидоза кожи и видимых слизистых оболочек обратное развитие клинических симптомов происходит в течение 7-14 дней,
• При висцеральных, системных поражениях и генерализованном кан-дидозе клинико-лабораторное выздоровление наступает через 4-6 не­дель.

При затяжном течении признаки заболевания сохраняются 6-8 недель

и более.

Диагностика кандидоза

Лабораторная диагностика кандидоза включает микроскопическое исследование нативного материала, посев материала из патологического очага на грибы, серологические, газохроматографические методы и опре­деление генома ДНК - полимеразную цепную реакцию (ПЦР).

Микологическому микроскопическому исследованию подлежат кровь, моча, фекалии, ликвор, промывные воды и аспираты из бронхов и желудка, отделяемое из воспалительных очагов, экссудат из полостей, соскоб кожи и слизистых.

Посевы выделенных от больных субстратов для выявления грибов производят на обогащенную среду Сабуро.

Следует помнить, что обнаружение грибов в биосубстратах, полу­ченных из ротоносоглотки, с кожи, из кишечника и мочеполовых органов в неактивной форме, не дает оснований для постановки диагноза кандидо­за, поскольку, являясь условно-патогенной флорой, они могут встречаться в этих локусах тела у некоторого процента здоровых детей.

Положительные высевы из стерильных в норме биосубстратов (кровь, ликвор, экссудат) имеют диагностическое значение для подтвер­ждения кандидоза. Но эффективность этого метода, к сожалению, невы­сока и составляет 40-50%.

В настоящее время все большее распространение получают сероло­гические методы диагностики: определение антигенов грибов рода Саndida, которое осуществляется латекс-тестом или методом иммуноферментного анализа.

Большое внимание уделяется применению с диагностической целью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эта методика отличается высокой чувствительностью, быстротой, специфичностью, репродуктивностью и широтой ее применения, но она требует для своего проведения сертифи­цированных тест-систем.

Так же как и при микологическом исследовании, диагностическое значение имеет только выявление антигенов и ДНК-фрагментов грибов в стерильных биосубстратах. Следует также помнить, что при проведении ПЦР на фоне антимикотической терапии или вскоре после ее окончания можно получить ложно положительный результат.

Практически все вышеперечисленные методы так или иначе допол­няют друг друга, позволяя подтвердить диагноз кандидоза, идентифици­ровать вид Саndidа, оценить эффективность проводимой терапии.

Диагностика неонатального кандидоза

Диагностика кандидоза, в первую очередь, должна базироваться на клинической картине. При кожном и кожно-слизистом кандидозе необхо­димости в лабораторной диагностике обычно нет. При системном и, осо­бенно, висцеральном и генерализованном кандидозах лабораторная диаг­ностика приобретает решающее значение.

Лабораторными критериями заболевания считаются следующие:

• Выявление грибов рода Сandida в активном состоянии при микроско­пии патологического субстрата.

• Выделение грибов рода Саndidа в посевах патологического материала из локусов, не являющихся местом обычного сапрофитирования гри­бов, особенно при повторных исследованиях.

• Выделение грибов рода Candida в количествах, превышающих допус­тимые значения при посевах патологического материала из локусов, являющихся местом сапрофитирования грибов, особенно при наличии клинической симптоматики;

• Выявление антигенов и ДНК-фрагментов грибов в стерильных био­субстратах или локусах, не являющихся местом обычного сапрофити­рования грибов.

• Наличие анамнестических и клинических данных в совокупности хотя бы с одним из вышеперечисленных лабораторных критериев полно­стью подтверждает диагноз.

Лечение

· Локализованная форма кандидоза кожи:

Местная терапия противогрибковыми мазями: клотримазол, изоконазол (травоген), кетоконазол (низорал), натамицин (пимафуцин).

В случаях затяжного течения (более 10-14 дней) - назначение сис­темного антимикотика флуконазола (дифлюкан внутрь в суспензии или капсулах, форкан, медофлюкон). Суточная доза - 5-8 мг/кг массы одно­кратно в сутки. Длительность курса определяется клинической картиной. Препарат отменяют через 1-2 дня после исчезновения клинических про­явлений. Флуконазол назначают в виде монотерапии или в сочетании с местными антимикотиками.

· Распространенный кандидоз кожи:

Флуконазол (дифлюкан в суспензии или капсулах, форкан, медоф­люкон). Суточная доза - 8-10 мг/кг массы однократно в сутки. Длитель­ность курса определяется клинической картиной. Флуконазол назначают в сочетании с местными антимикотиками.

· Локализованный кандидоз слизистой полости рта:

Обработка пораженных участков слизистой оболочки 0,1% раство­ром гексорала или 2% раствором бикарбоната натрия 2-3 раза в сутки.

При рецидивировании - назначение внутрь флуконазола (дифлюкан в виде суспензии или в капсулах, форкан, медофлюкон). Суточная доза -5-8 мг/кг массы тела однократно в сутки.

В амбулаторных условиях или в стационаре у новорожденных без дополнительных факторов риска возможно применение нистатина. Доза -75000-100000 ЕД/кг в сутки в 3-4 приема.

· Распространенный кандидоз слизистой оболочки полости рта:

Флуконазол внутрь (дифлюкан в виде суспензии или в капсулах, форкан, медофлюкон) в суточной дозе 8-10 мг/кг массы тела однократно в сутки. В амбулаторных условиях и в стационаре у новорожденных без дополнительных факторов развития кандидоза возможно применение нистатина внутрь из расчета 75000-100000 ЕД/кг в сутки в 3^ приема.

Местное лечение слизистых - орошением 0,1% раствором гексорала или 2% раствором бикарбоната натрия.

· Кандидоз видимых слизистый оболочек мочеполовых органов:

Местная терапия антимикотическими кремами: 1% клотримазол, 1% травоген.

· Системный кандидоз. Кандидоз желудочно-кишечного тракта:

При изолированном и нетяжелом кандидозе ЖКТ возможно исполь­зование флуконазола и нистатина.

Флуконазол (дифлюкан, форкан, медофлюкон) назначается внутрь в суточной дозе 8-Ю мг/кг массы однократно в сутки.

Нистатин - 75000-100000 ЕД/кг в сутки в 3-4 приема.

Длительность курса терапии определяется клинической картиной, но не менее 10-14 дней.

У детей группы риска, при тяжелом кандидозе ЖКТ, при кандидозе ЖКТ в сочетании с кандидозом кожи и/или слизистых показано назначе­ние флуконазола внутрь или внутривенно (при тяжелой степени пораже­ния). Возможно использование ступенчатой терапии: в течение первых 3-5 дней внутривенное введение флуконазола (дифлюкана), затем перевод на введение препарата внутрь в той же дозе. Суточная доза - 8-10 мг/кг массы однократно в сутки.

Длительность курса терапии определяется клинической картиной, но не менее 10-14 дней.

Одновременно проводится коррекция нарушений микрофлоры ки­шечника назначением, по соответствующим показаниям, пребиотиков и пробиотиков.

· Кандидоз дыхательной и мочеполовой систем:

Лечение следует начинать с назначения флуконазола (дифлюкан) внутрь или внутривенно (в зависимости от тяжести заболевания). Суточ­ная доза - 10—12 мг/кг массы однократно в сутки. При использовании сту­пенчатой терапии длительность внутривенного введения препарата может составлять от 7 до 14 дней. Общий курс терапии - не менее 2-х недель.

При неэффективности терапии флуконазолом в течение 5-7 дней показано назначение амфотерицина В или амбизома.

Амфотерицин В вводится внутривенно капельно, однократно в су­тки, 1 раз в 2-3 дня. При тяжелом заболевании ежедневно.

Начальная доза амфотерицина В составляет 100 ЕД/кг массы тела. При необходимости (тяжелое системное поражение органов) доза препа­рата постепенно увеличивается ее повышением на 50-100 ЕД/кг/сутки до 250-500 ЕД/кг/сутки.

Амбизом является менее токсичной формой амфотерицина В. Он по­казан у пациентов с выраженной почечной недостаточностью и наруше­нием функции печени. Амбизом вводится внутривенно капельно. Суточная доза препарата составляет 1-3 мг/кг в зависимости от тяжести заболе­вания.

Длительность курса лечения амфотерицином В (амбизомом) опреде­ляется клиническими проявлениями заболевания, но составляет не менее 2 недель.

· Висцеральный и генерализованный кандидоз. Кандидоз центральной нервной системы:

Лечение кандидоза ЦНС основано на назначении флуконазола (диф-люкана). Препарат назначают внутривенно в суточной дозе 12-15 мг/кг массы однократно в сутки. Внутривенное введение препарата продолжа­ется 10-14 дней, затем переходят на введение препарата внутрь в той же дозе. Длительность курса терапии определяется клинической картиной и результатами исследования ликвора.

При неэффективности терапии дифлюканом в течении 7-10 дней, при заболевании, вызванном устойчивыми к флуконазолу штаммами Candida, показано назначение амфотерицина В (внутривенно и интратекально). Амфотерицин В вводится внутривенно капельно 1 раз в 2-3 дня в зависимости от переносимости препарата.

Начальная доза для амфотерицина В составляет 100 ЕД/кг массы те­ла, затем ее повышают на 50-100 ЕД/кг/сутки и доводят до 500-1000 ЕД/кг/сутки. Препарат разводят в 5% глюкозе и вводят капельно со скоро­стью 0,2-0,4 мг/кг/час.

Амфотерицин В в незначительном количестве проходит через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим при кандидозе ЦНС внутривен­ное введение препарата сочетают с интратекальным введением (во время люмбальной, цистернальной или вентрикулярной пункций). Разовая доза для интратекального введения составляет 125-250 ЕД (или 0,025-0,1 мг).

Для снижения токсического эффекта амфотерицина В возможно сочетанное использование флуконазола с амфотерицином В, последний при этом назначается в меньшей дозе.

Профилактика кандидоза

Проведение профилактики показано в следующих случаях:

· длительное и, особенно, комбинированное применение антибактери­альной терапии (более 2-3 недель),

· длительное проведение парентерального питания (более 7 дней),

· длительное проведение ИВЛ (более 5 дней),

· катетеризация центральных сосудов (более 5-7 дней),

· при проведении хирургических вмешательств,

· при нейтропении (число нейтрофилов < 1,5 X 109/л).

С целью профилактики показано назначение внутрь флуконазола из расчета 5-8 мг/кг массы в сутки.

При проведении длительной антибактериальной терапии в амбула­торных условиях, особенно при назначении полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов, возможно использование как препаратов флу­коназола (дифлюкан, форкан, медофлюкон) из расчета 5-8 мг/кг массы в сутки, так и нистатина из расчета 75000-100000 ЕД/кг в сутки в 3 прие­ма. Длительность профилактического курса определяется длительностью антибактериальной терапии.