Диагностика, профилактика и лечение врожденного токсоплазмоза

Актуальность проблемы токсоплазмоза определяется высокой инфицированностью населения паразитом Toxoplazma gondii: от 10-37% в воз­расте 10-20 лет до 60-80% к 50-60-летнему возрасту. Если инфицирование у большинства людей не приводит к заболеванию, то инфицирование плода, а также детей и взрослых с недостаточностью иммунитета, может вызвать генерализованный или локальный процесс с необратимыми по­следствиями. Уменьшение возникновения подобных вариантов заболева­ния - основная цель предлагаемых рекомендаций, которая включает в себя методы решения задач своевременной диагностики внутриутробного инфицирования и заболевания плода и новорожденного, активации про­цесса у детей более старшего возраста, а также лечения и профилактики.

Данные методические рекомендации предназначены, в первую оче­редь, для специалистов в области перинатологии: педиатров-неонатологов, акушеров, а также инфекционистов, гематологов - т.е. врачей, ко­торые наблюдают детей с острыми, рецидивирующими и отдаленными вариантами внутриутробного токсоплазмоза.

Этиология

Токсоплазма - внутриклеточный паразит из класса Sporozoa, основ­ным хозяином которого являются животные семейства кошачьих. В клет­ках кишечника кошек происходит половое размножение паразита с обра­зованием ооцист, которые после созревания в земле (около недели) попа­дают алиментарным путем в кишечник промежуточных хозяев - различ­ных млекопитающих, в том числе человека. В результате неполового де­ления образуется тахизоит - паразит размером 4-7 микрон, способный мигрировать и размножаться в клетках различных органов (ЦНС, лимфо-идных, мышечных и др.), где быстро формируются псевдоцисты и цисты. В цистах паразит в форме брадизоита может находиться пожизненно в со­стоянии Vita minima, активируясь в случае значительного снижения имму­нитета.

Патогенез, морфология и клиническая картина токсоплазмоза у взрослых (у беременных женщин)

Повреждение клетки паразитом приводит к ограниченному и/или генерализованному воспалению: лимфадениту, энцефалиту, гепатиту, мио­зиту, миокардиту. Выраженность воспалительных изменений бывает раз­ной и, как правило, незначительной, но во всех случаях преобладает нек­роз с последующим фиброзом и кальцинацией ткани. В участках воспале­ния и фиброза обнаруживают (не всегда!) цисты в стадии обызвествления.

В период острого процесса и цитолиза свободные формы паразита (тахизоиты) находятся вне клеток, циркулируют в жидких средах орга­низма, где атакуются фагоцитами с последующей быстрой элиминацией из крови.

Инфицирование и паразитемия в большинстве случаев бессимптом­ны, и только примерно у 10% инфицированных людей отмечается малосимптомная картина заболевания: головная боль, небольшая лихорадка, локальный лимфаденит, легкий миозит. В редких, более тяжелых случаях, возможна генерализованная лимфоаденопатия, увеличение печени, селе­зенки, экзантема.

Тяжелые варианты заболевания (миокардит, пневмония, увеит, хориоретинит) встречаются только у взрослых с иммунодефицитами и внут­риутробно инфицированных детей.

Лабораторная диагностика токсоплазмоза

Лабораторная диагностика токсоплазмоза, в основном, базируется на серологических методах - определении титра антител против токсоплазмы с помощью РСК (реакции связывания комплемента), РНИФ (реакции непрямой иммунофлуоресценции), ИФА (иммуноферментного анализа). При диагностике учитывают достоверно нарастающие и высокие показа­тели при повторных исследованиях, динамику титров антител классов IgМ и IgG. В последнее время используются тест-системы Токсопласкрин О, Токсопласкрин М и другие.

Известно, что серологические показатели при заболеваниях, вызван­ных условно-патогенными возбудителями, в том числе токсоплазмой, трактуются, как ориентировочные; так называемые диагностические тит­ры не имеют строгих границ. Тем не менее, для диагноза следует учиты­вать значения величин титров, представленные Токсоплазмозным цен­тром г. Москвы (см. таблицу 1).

Таблица 3.

Диагностические значения титров антител против антигенов токсоплазмы

	Низкий уровень (ед. оптич. плот.)	Средний уровень (ед. оптич. плот.)	Высокий уровень (ед. оптич. плот.)
РСК	1:5-1:20	1:40-1:80	1:160-1:640
РНИФ	1:20-1:80	1:160-1:640	1:1280 и >
ИФА	0,5-1	1,0-1,5	1,5

В динамике РНИФ становится положительной с первой недели забо­левания и может сохраняться до 15 лет и более в низких и средних титрах. РСК становится положительной со 2-3 недели заболевания, но уже через 1-3 года может стать отрицательной или сохраняться в низких титрах.

Интерпретация результатов ИФА более объективна, поскольку ори­ентирована на Международный стандарт ВОЗ. О положительной реакции могут свидетельствовать показатели, выраженные в единицах оптической плотности (ОП) > 1,5; иммуноферментных единицах (ЕIU) >60, междуна­родных единицах (МЕ) >125 и в титрах антител (ТА) >1:1600.

Серологические исследования в динамике включают 2 пробы с ин­тервалом в 2-4 недели; 4-х кратное повышение титров или положитель­ные антитела классов IgМ и IgА - указывают на свежую инфекцию. Анти­тела класса IgМ остаются до 6 месяца от начала заболевания; а IgG появ­ляются с 6-8 недели и чаще являются показателем нестерильного имму­нитета или хронического варианта токсоплазмоза. Редкие случаи актива­ции процесса (чаще хориоретинита) сопровождаются нарастанием анти­тел класса IgG.

Особое значение в тестах на токсоплазмоз имеет протеин мембраны Р30 - главный антиген паразита. Антитела, которые образуются против этого протеина, имеют высокую специфичность.

В последнее время в диагностике токсоплазмоза используют полимеразную цепную реакцию (ПЦР).

При оценке серологических проб следует учитывать:

- клинические данные и показатели других лабораторных исследо­ваний;

- тот факт, что у здоровых детей и взрослых непрерывная продук­ция антител свидетельствует о нормальном нестерильном имму­нитете;

- возможные несоответствия титров антител и клинических вари­антов заболевания (очень высокие титры у здоровых детей, отсут­ствие антител у новорожденных, недоношенных, детей первых месяцев жизни).

Показатели риска внутриутробного токсоплазмоза и диагностика инфицирования беременной

Риск инфицирования плода значителен при первичном инфицировании беременной токсоплазмой. Иммунитет женщины, инфицированной до беременности, надежно предохраняет плод при повторных контактах с паразитом в случае возможной реинфекции в периоды беременности - на­стоящей и последующих, за исключением редко встречающихся иммунодефицитных состояний.

Число неиммунных беременных составляет 60-70%. Во время бере­менности первично инфицируется около 1% женщин, которые в 30-40% случаев передают инфекцию плоду. Таким образом, инфицируется 1 из 1000 плодов.

Для решения вопросов о профилактике и лечении токсоплазмоза плода и ребенка необходима своевременная диагностика инфицирования беременной, что возможно на основании результатов повторных сероло­гических исследований, проведенных в определенные сроки беременно­сти; клинические признаки имеют второстепенное значение.

Клиническая картина и диагностика врожденного токсоплазмоза у детей

Токсоплазменная эмбриопатия маловероятна, хотя имеются пока не­подтвержденные данные о токсическом нарушении эмбриогенеза в ре­зультате плацентита без непосредственного контакта паразита с эмбрио­ном.

Исходом токсоплазмоза плода в ранний период фетального развития (от 9 до 29 недели) часто является выкидыш, гидроцефалия, недоношен­ность. С тропизмом паразита к ЦНС связаны поражения мозга (менингоэнцефалит) и глаз (хориоретинит). Возможен генерализованный токсо­плазмоз и поражение отдельных паренхиматозных органов (гепатит, мио­кардит). Если воспалительный процесс не приводит к выкидышу, то при рождении наблюдают остаточные явления: фиброзно-склеротические из­менения в органах с их деформацией и нарушением функции - так назы­ваемые ложные пороки развития.

Поздняя фетопатия может проявляться широким спектром клиниче­ских проявлений - от легких до крайне тяжелых вариантов. Клинически выраженные формы характеризуются лихорадкой, лимфаденитом, гепатоспленомегалией, желтухой, судорогами, анемией, тромбоцитопенией, экзантемой. Манифестный процесс часто сочетается с фиброзом, кальцификацией органов. Есть данные, что бессимптомные и субклинические формы также не проходят бесследно: у ряда детей спустя годы находят неврологические отклонения, последствия хориоретинита, глухоту, отста­вание в психическом развитии. Также возможна активизация внутриут­робной инфекции в любом возрасте, однако такие случаи в манифестной форме (энцефалит, лимфаденит) встречаются очень редко. Исключением является хориоретинит, обострение которого может иметь серьезные по­следствия в виде потери зрения.

Клинические варианты токсоплазмоза, соответствующие периодам внут­риутробного развития и постнатального врожденного токсоплазмоза представлены ниже.

Клиническая характеристика врождённого токсоплазмоза

1. Генетическая и хромосомная патология (?)

2. Эмбриопатия: прерывание беременности. Пороки развития (?)

3. Ранняя фетопатия: выкидыш, остаточные изменения (фиброз, склероз органов).

4. Поздняя фетопатия: преждевременные роды, манифестная органная патология.

5. Постнатальный врожденный токсоплазмоз:

А. Подострый и персистирующий.

Б. Поздний врожденный токсоплазмоз (острый, хронический).

В. Остаточные явления (потеря слуха, зрения, гидроцефалия, гипоталамический синдром, эписиндром и пр.).

Перечень симптомов и синдромов, являющихся показанием для обследования на токсоплазмоз

1. Затянувшаяся желтуха.

2. Гепатоспленомегалия.

3. Судороги, гидроцефалия.

4. Микрофтальм, хориоретинит.

5. Кальцификаты в веществе головного мозга, внутричерепная гипертензия.

6. Олигофрения в сочетании с поражением глаз.

7. Эпилептиформный синдром.

8. Лимфаденит.

9. Лихорадочное состояние с сыпью неясной этиологии.

10. Кардиомиопатия неясного генеза.

11. Подострый и хронический энцефалит, арахноидит.

12. Хориоретинит, увеит.

13. Субфебрилитет.

Клинические параметры при подозрении на токсоплазмоз у новоро­жденного и ребенка раннего возраста дополняют серологическими, про­веденными в следующей последовательности.

В диагностике следует учесть высокую вероятность токсоплазмоза у детей с сочетанным поражением глаз, ЦНС и лимфоузлов в корреляции с типичной динамикой уровня антител.

Диагноз токсоплазмоза сомнителен:

1. При повторном рождении детей с аналогичной патологией.

2. При наличии истинных пороков развития.

3. Аналогичных заболеваний у родственников больного ребенка, что свойственно генетической патологии.

4. При отрицательных пробах на токсоплазмоз у ребенка и матери.

5. При положительных пробах у матери до беременности.

В то же время не исключается сочетанная генетическая и инфекци­онная патология, так как у детей с наследственными заболеваниями по­ложительные пробы на токсоплазмоз встречаются чаще, чем у детей без наследственного (фонового) состояния.

Лечение

Женщине, инфицированной в первом триместре беременности, на­значают макролидные препараты, предпочтительнее спирамицин до 1 г 3 раза в день в течение 2-3 недель. Лечение продолжают до конца беремен­ности с перерывами в 2 недели. Указанные препараты действуют на внут­риклеточный возбудитель, накапливаются в плаценте, проникают через плацентарный барьер и в то же время не обладают тератогенным эффек­том. Начиная со второго триместра беременности, возможно назначение комбинации пириметамина или его аналогов (тиндурита, хлоридина, да-раприма) с сульфаниламидными препаратами (сульфадимезином, сульфадиметоксином, сульфадиазином) - в течение 5-7 дней, повторно - через интервал в 7-10 дней; доза пириметамина 25-50 мг в день, обычных сульфаниламидов - до 1-2 г 4 раза в день. Циклы пириметамина можно чередовать с назначением спирамицина. В III триместе беременности сульфаниламиды отменяют за 2 недели до предполагаемых родов во из­бежание конкурентнозависимой гипербилирубинемии. Для устранения побочного действия пириметамина и сульфаниламидных препаратов (по­давление функции костного мозга) назначают фолиниевую кислоту до 10 мг в сутки. Индивидуально решаются вопросы о прерывании беременно­сти и предупреждении больной о потенциальной опасности химиотера­пии, а также получения от нее письменного согласия на такое лечение.

Лечение детей

Лечение эффективно в периоды циркуляции в крови внецистных форм паразита, внутриклеточного деления тахизоитов с последующей паразитемией при остром и персистирующем процессе; на цистные формы (брадизоиты) препараты не действуют. В полной санации от паразита нет необходимости, так как цистные формы (носительство) обеспечивают нормальный нестерильный иммунитет; важно своевременно обнаружить активацию паразита для назначения повторных курсов терапии.

Наиболее эффективны препараты пириметамина (тиндурин, дара-прим, хлоридин) в комбинации с сульфаниламидами; препараты блоки­руют функцию ферментов (редуктазы и синтетазы), участвующих в син­тезе фолиевой кислоты паразита. Суточная доза тиндурина - 1 мг/кг (в 2 приема), сульфаниламидов короткого действия - 0,1 /кг (в 3-4 приема).

Оправдала себя схема применения препаратов циклами: 5 дней тин­дурин, сульфаниламид на 2 дня больше (7 дней) - 3 цикла с перерывами между ними в 7-14 дней. Такой курс терапии по показаниям (хроническая форма при иммунодефицитном состоянии, обострение хориоретинита и прЛ повторяют через 1-2 месяца.

Имеются комбинированные препараты: фансидар, метакельфин, содержащие в таблетке соответственно по 500 мг сульфадоксина и 25 мг пи­риметамина; расчет дозы для детей по пириметамину (1 мг/кг -суточная).

На 2 месте по эффективности стоят макролиды, тормозящие синтез белка на рибосомах возбудителя; учитывая также их меньшую токсич­ность и действие на внутриклеточные формы паразита.

Спирамицин назначают в дозе 150000-300000 Ед/кг - суточная доза в 2 приема в течение 10 дней. Рокситромицин (рулид) 5-8 мг/кг в сутки, азитромицин (сумамед) 5 мг/кг в сутки назначают в течение 7-10 дней.

Имеются сообщения о применении клиндамицина (при хориоретини-те в позднем его проявлении), аминохинола, антикокцидийного препарата химкокцида; степень эффективности и побочные действия указанных препаратов проверены недостаточно.

Профилактика внутриутробного токсоплазмоза

Профилактику проводят с учетом того факта, что только первичное заражение женщины во время беременности может привести к инфицированию плода. Методы профилактики подразделяют на санитарные и спе­циальные. Первые включают информацию о предупреждении первичной инфекции путем соблюдения следующих правил: не пробовать сырой фарш, употреблять только термически хорошо обработанное мясо, тща­тельно вымытые фрукты и овощи, санировать кошачьи испражнения, сле­дить за чистотой рук, работая в саду.

Специальные методы состоят в обследовании с использованием ди­агностического алгоритма (см. выше) всех женщин перед и во время бе­ременности. Группу риска составляют неиммуные женщины. Женщинам, инфицированным во время беременности, назначают терапию.

За инфицированными, но «практически здоровыми детьми», родив­шимися от матерей с точно установленным первичным инфицированием во время беременности, необходимо диспансерное наблюдение до 10-летнего возраста, включающее регулярное клинико-иммунологическое обследование для выявления возможной трансформации инфицирования в заболевание.